2018年中國靶向藥物市場發(fā)展現(xiàn)狀分析及未來發(fā)展前景預(yù)測【圖】

    因為靶向藥物——無論是單抗還是替尼，均是以蛋白質(zhì)作為結(jié)合的靶點，而人體內(nèi)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)由氨基酸的組成和排列決定，氨基酸的序列取決于基因，所以某些基因的突變會造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，從而導(dǎo)致以蛋白質(zhì)為靶點的靶向藥物失效。所以總的來講，靶向藥在用藥之前需要進行相關(guān)基因靶點檢測，以判斷患者對該藥物是否有效。并且由于耐藥突變的普遍發(fā)生，以及應(yīng)對耐藥突變的新型靶向藥物不斷涌現(xiàn)，個體化診斷技術(shù)的應(yīng)用望貫穿在未來腫瘤患者治療過程當中。

    （一） 靶向藥治療原理簡介

    （關(guān)于腫瘤藥物治療機理的內(nèi)容請參見我們于 2016 年 1 月份發(fā)布的《腫瘤系列報告之一：從腫瘤診療的臨床指南預(yù)判行業(yè)的發(fā)展趨勢與投資機會》 ，本文不再贅述，僅作簡要闡述。）臨床使用的主要靶向治療藥物是基于根據(jù)細胞凋亡理論，阻止或者啟動某一細胞信號的傳導(dǎo)過程，從而起到抑制腫瘤增殖，誘導(dǎo)其進入凋亡過程的作用。和細胞增殖、 凋亡相關(guān)的主要包括兩個基因和兩條細胞信號傳導(dǎo)通道。 p53 基因和 bcl 基因，這兩個基因在細胞分裂周期中發(fā)揮作用。其中 p53 基因是人體一個重要的抑癌基因，該基因編碼的蛋白 P53 是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控細胞周期的啟動，這是一種雙向調(diào)節(jié)， DNA 無損傷時啟動細胞分裂周期； DNA 出現(xiàn)損傷啟動修復(fù)過程，修復(fù)失敗后終止細胞分裂周期，進入凋亡過程。bcl-2 基因（B 淋巴細胞瘤-2 基因）是一種原癌基因，編碼 Bcl-2 蛋白，該蛋白質(zhì)有阻止線粒體釋放細胞色素 c 到細胞質(zhì)的作用，而細胞色素 c 具有抑制細胞分裂的作用。 bcl-2 基因的過度表達將抑制大多數(shù)化療藥物所引起的腫瘤細胞凋亡。影響腫瘤細胞增殖的細胞信號通道中，受體酪氨酸激酶（RTK-Ras 蛋白）信號通道是最為重要的一個，該類受體有6 個亞族，分別對應(yīng)于包括表皮生長因子（EGF）和血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）在內(nèi)的共 6 種細胞因子配體。比如 EGF 和 EGFR 結(jié)合后，將發(fā)生一系列磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，最終被活化的蛋白質(zhì)進入細胞核向 DNA 發(fā)送指令， DNA雙鏈解體，啟動 DNA 復(fù)制和細胞分裂過程。通常腫瘤細胞中的 EGFR 基因會有過度表達，從而導(dǎo)致該條細胞信號通道過于強烈，使腫瘤細胞能夠不斷增殖，凋亡過程受到抑制。另外一條細胞信號通道，受體絲氨酸/蘇氨酸激酶信號通道，其主要配體為轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），它和細胞膜上的 Fas/Apo-1 受體（也叫死亡受體）結(jié)合，具有抑制細胞增殖的作用。

與細胞增殖和凋亡程序啟動相關(guān)的基因、蛋白和信號通道

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    細胞信號的傳導(dǎo)過程，是基于特定蛋白質(zhì)的一系列磷酸化反應(yīng)過程。單克隆抗體和小分子靶向藥的作用機制都是作用于細胞信號傳導(dǎo)過程中的特定蛋白質(zhì)靶點。比如細胞的增殖與分裂不會無故發(fā)生，人體血液中有一種蛋白質(zhì)因子，叫做表皮細胞生長因子，簡稱 egf；而細胞膜上有一種跨膜蛋白質(zhì)，所謂跨膜蛋白質(zhì)，就是漂浮在細胞膜上的一種大分子蛋白質(zhì)，它有一部分結(jié)構(gòu)暴露在細胞膜外面，有一部分結(jié)構(gòu)隱藏于細胞內(nèi)部。這種跨膜結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)充當了細胞信號傳導(dǎo)的啟動環(huán)節(jié)，專門和細胞外面的 egf 特異性結(jié)合，因為它是表皮生長因子受體，所以這種跨膜蛋白質(zhì)簡稱 egfr。當 egfr 和血液中的 egf 結(jié)合之后， egfr 這種跨膜蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)就會發(fā)生變化，隱藏于細胞內(nèi)部的結(jié)構(gòu)將發(fā)生磷酸化反應(yīng)，在生物化學(xué)反應(yīng)中這成為激活反應(yīng)，這種激活反應(yīng)會引發(fā)多米諾骨牌效應(yīng)，將引發(fā)一系列的不同蛋白質(zhì)的磷酸化反應(yīng)，從 egfr，到 grb2、 sos、 ras、 raf 等等（這些均為不同蛋白質(zhì)的縮寫），最終形成的磷酸化蛋白質(zhì)進入細胞核內(nèi)部（細胞基質(zhì)內(nèi)的物質(zhì)不能隨便進入細胞核膜，經(jīng)過特定生化反應(yīng)的物質(zhì)才能夠進入細胞核內(nèi)部），進入細胞核里面，被激活的蛋白質(zhì)作為細胞信號傳導(dǎo)的最終一道指令將激活 DNA 的復(fù)制流程。 DNA 進入合成復(fù)制流程后，就開啟了細胞分裂的周期，也就是我們前文寫到了傳統(tǒng)化療藥物作用的細胞分裂周期。

細胞信號傳導(dǎo)機制示意簡圖

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    單抗和替尼類小分子靶向藥的作用機制，就是選擇性地與參與細胞信號傳導(dǎo)過程的特異性蛋白質(zhì)相結(jié)合，從而阻斷細胞信號通道的傳導(dǎo)過程。單克隆抗體的化學(xué)本質(zhì)是大分子蛋白質(zhì)，替尼類藥物的化學(xué)本質(zhì)是一類小分子有機化合物，他們通常含有某種特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，比如含有喹唑啉（含氮原子的雜環(huán)化合物）的一類替尼類藥物是 egfr 有效的抑制劑。根據(jù)細胞生物學(xué)的理論，大分子蛋白質(zhì)是無法直接透過細胞膜（雙磷脂層）進入細胞內(nèi)部的，而小分子化合物是可以透過細胞膜進入細胞內(nèi)部的。所以單克隆抗體的作用機理主要是和細胞膜上的跨膜蛋白質(zhì)的胞外部分結(jié)合，比如egfr 的胞外受體部位與單抗結(jié)合了之后，就無法再和 egf 進行結(jié)合了，從而阻止了后續(xù)的磷酸化反應(yīng)過程， 切斷細胞信號，阻止腫瘤細胞增殖。替尼類藥物的作用機制與此相似，只不過由于小分子藥物能夠透過細胞膜進入細胞內(nèi)部，所以他們主要是進入細胞內(nèi)部，再和傳導(dǎo)細胞信號的特異性蛋白質(zhì)進行結(jié)合，結(jié)合之后同樣可以阻止蛋白質(zhì)的磷酸化，從而切斷細胞信號的傳導(dǎo)通路。

單克隆抗體和替尼類小分子靶向藥的作用機理

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    （二） 個體化診斷望迎來黃金時代

    1、 治療水平的提高

    從上述靶向藥物的作用原理可以明顯看出，靶向藥物的治療效果和個體基因突變有著直接關(guān)系。 以非小細胞肺癌為例，目前這一領(lǐng)域的靶向藥物主要是 TKI 類抑制劑（絡(luò)氨酸激酶抑制劑），主要以 egfr 蛋白為靶點。第一代 TKI 類藥物包括吉非替尼（國產(chǎn)仿制藥已上市）、厄洛替尼和?？颂婺?，與 egfr 蛋白是可逆結(jié)合；第二代 TKI 類藥物主要包括克唑替尼、阿法替尼和達克替尼（達克替尼尚未上市），與靶點蛋白形成不可逆結(jié)合，解決一部分第一代 TKI 類藥物的耐藥性問題。第三代 TKI 類藥物目前上市的是奧希替尼（艾維替尼正在臨床中），針對 EGFR 基因中 T790M 基因突變引起的耐藥性。靶向藥物的發(fā)展促進個體化診斷技術(shù)的應(yīng)用。 2014 年第二代 TKI 類藥物克唑替尼在國內(nèi)上市，其藥物有效性與 ALK和 ROS1 基因突變相關(guān)，新型靶向藥物的上市為伴隨診斷帶來了新的增長空間。

部分腫瘤靶向藥物的作用靶點

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    目前國內(nèi)還有大量腫瘤靶向藥物處于在研或者臨床階段， 未來隨著這些藥物的上市， 腫瘤臨床靶向藥物將大幅擴容，從而有望帶動相關(guān)基因檢測靶點行業(yè)的高速發(fā)展。

    2、 靶向藥或迎來井噴式發(fā)展

    目前國內(nèi)腫瘤領(lǐng)域的靶向藥物數(shù)量并不多，特別是和歐美日等發(fā)達國家相比，臨床可選擇種類偏少。但是無疑腫瘤靶向藥物是目前新藥研發(fā)最活躍的領(lǐng)域之一，根據(jù)我們在 CFDA 和 CDE 網(wǎng)站上收集整理的數(shù)據(jù)， 目前正在申報臨床、正在進行臨床和正在申報生產(chǎn)的小分子靶向藥物種類約有百種（其中包含國內(nèi)原研、國外已上市和仿制藥等）；大分子靶向藥數(shù)十種，其中包括國外已經(jīng)上市的 pd1 單抗 Keytruda 和納武單抗， 同時還有多種國內(nèi)企業(yè)針對 PD1靶點的單抗產(chǎn)品。 2017 年 CFDA 批準了 6 個小分子靶向藥上市，最快的奧希替尼從申報到獲批僅幾個月的時間。中國加入了 ICH 組織之后，從之前日本國的經(jīng)驗來看，大概率將加速全球新藥在本國內(nèi)的上市速度， 同時國內(nèi) CFDA藥品審批政策對于重大疾病用藥和創(chuàng)新藥的鼓勵扶持態(tài)度，以及行政效率的提升，國內(nèi)未來腫瘤靶向藥物或迎來井噴式發(fā)展。

國內(nèi)部分正在申報或者正在臨床的腫瘤靶向藥

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    3、 政策有利于個體化診斷行業(yè)發(fā)展

    2015 年 7 月，衛(wèi)計委發(fā)布了《腫瘤個體化治療檢測技術(shù)指南（試行）》， 該文件的起草和修訂機構(gòu)為國內(nèi)頂尖醫(yī)療機構(gòu)和專業(yè)臨床學(xué)術(shù)組織，比如中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室， 個體化醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)專家委員會等等，文件中對于主要腫瘤個體化治療檢測技術(shù)， 包括基因突變、基因表達和融合基因等項目的臨床意義、用藥指導(dǎo)和檢測方法等內(nèi)容進行了詳細的闡述。

    個體化診療將是未來臨床治療的發(fā)展趨勢，無論是靶向藥物的增加還是治療方法的進步，治療結(jié)果勢必都將和個體基因差異密切相關(guān)，對于基因診斷技術(shù)在這一領(lǐng)域的應(yīng)用將有持續(xù)的巨大需求。國家對于創(chuàng)新藥品和醫(yī)療器械的鼓勵扶持政策，有利于未來這一領(lǐng)域新產(chǎn)品的上市和應(yīng)用。

    4、 臨床診療指南的與時俱進

    隨著腫瘤治療技術(shù)的進步，以及治療機理的發(fā)展，針對新的治療靶點的靶向藥物不斷涌現(xiàn)， 美國 NCCN 也調(diào)整了指南內(nèi)容，并對診療流程進行了詳盡的闡述。 我們以非小細胞肺癌和結(jié)直腸癌為例。

2017 年 NCCN 非小細胞肺癌診療流程

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    2017 年默克的 PD-1 單抗在美國上市，商品名 KEYTRUDA（藥品名pembrolizumab）， 2017 年 NCCN 的非小細胞肺癌的臨床指南中，加入了 PD-L1 檢測項目；同時加入了針對克唑替尼和色瑞替尼的 ROS1 基因檢測項目。

2017 年 NCCN 非小細胞肺癌和結(jié)直腸癌指南靶向藥和伴隨診斷

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    雖然中美兩國臨床的用藥情況不同，但是我們預(yù)計未來國內(nèi)腫瘤靶向藥數(shù)量將大幅擴張，將直接刺激腫瘤伴隨診斷市場的大幅擴容。

    相關(guān)報告：智研咨詢發(fā)布的《2018-2024年中國靶向藥物市場專項調(diào)研及投資前景分析報告》