2018年中國降糖藥行業(yè)發(fā)展趨勢分析【圖】

    一、 全球降糖藥市場發(fā)展趨勢

    （一）、 臨床降糖藥發(fā)展趨勢判斷

    根據(jù)糖尿病不同發(fā)病階段（胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力逐漸下降直到零），目前臨床用藥通常從口服降糖藥（OAD），到 GLP-1 類似物藥物，再到胰島素，根據(jù)實際血糖控制情況通常聯(lián)合用藥。

    從歐美發(fā)達(dá)國家市場來看，對未來臨床降糖藥的發(fā)展趨勢總的判斷如下：

    A、GLP-1 類似物正在快速崛起， 是最具成長潛力的降糖藥；

    B、胰島素仍是最后殺手锏， 糖尿病作為多發(fā)病機制的進(jìn)展性疾病，目前臨床尚難逆轉(zhuǎn)其進(jìn)程，因此胰島素的使用仍然是臨床剛性需求；

    C、未來 GLP-1 類似物和胰島素兩者將長期并存；如果看更長遠(yuǎn)， 考慮到 GLP-1 類似物對疾病進(jìn)展的延緩，未來可能胰島素的市場份額會逐漸萎縮直到一個穩(wěn)定水平；

    D、口服藥市場最近十年來經(jīng)歷巨大變化，新一代的 DPP-4 抑制劑一枝獨秀，成為僅次于二甲雙胍后的用藥主力； 而近 5 年進(jìn)入市場的 SGLT-2 抑制劑也有望成為明日之星。另外口服 GLP-1 類似物發(fā)展迅速，如果能夠證實在臨床實用價值（生物利用度、性價比等），有望重構(gòu)降糖藥市場格局。

糖尿病不同階段的用藥選擇

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    相關(guān)報告：智研咨詢網(wǎng)發(fā)布的《2017-2023年中國糖尿病藥物市場深度調(diào)查及未來前景預(yù)測報告》

    （二）、 全球降糖藥市場格局

    從 2017 年全球市場數(shù)據(jù)來看，胰島素仍占據(jù)半壁江山， GLP-1 類保持快速增長勢頭（過去10 年 CAGR 達(dá) 33.9%），新的口服藥如 SGLT-2 的出現(xiàn)也使得 OAD 類保持穩(wěn)定增長。從市場份額來看諾和諾德、禮來、賽諾菲、默克 4 家企業(yè)保持行業(yè)領(lǐng)先地位。

    2017 年全球降糖藥銷售額前 15 名中，胰島素 8 個， DPP-4 類 3 個， GLP-1 類 2 個， SGLT-2類 2 個。從趨勢來看， GLP-1 類和 SGLT-2 類銷售排名上升明顯，并有望持續(xù)，改變未來幾年榜單排名。

全球三大類降糖藥的市場格局變化

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2017 年全球降糖藥銷售額TOP15（億美元）

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    （三）、 口服降糖藥的發(fā)展情況分析

    糖尿病的臨床治療史上先后出現(xiàn)包括磺脲類、格列奈類、二甲雙胍類、噻唑烷二酮類，α葡萄糖苷酶抑制劑，及近十年上市的主要品類 DPP-4 和 SGLT-2 類。從上面全球降糖藥排行榜也可以看出在國外成熟市場除了二甲雙胍作為全球公認(rèn)的一線用藥被廣泛使用（價格便宜，市場規(guī)模相對較?。┩?，目前臨床用藥以已初步完成DPP-4和 SGLT-2類對早期品種的替代。

    1、 DPP-4 抑制劑是目前海外臨床應(yīng)用最多的 OAD 藥物

    DPP-4 抑制劑作用相對溫和，降糖效果不如 GLP-1，因此一般與其它 OAD 藥物聯(lián)用。 無明 顯誘發(fā)低血糖、體重增加、心腦血管疾病相關(guān)疾病/心血管事件的風(fēng)險，安全性遠(yuǎn)勝于早期OAD 藥物。

    2、 SGLT-2 抑制劑正加快放量

    盡管 DPP-4 抑制劑是目前全球口服降糖藥中市場份額最大的一類藥物，但后起之秀 SGLT-2抑制劑更加出色的臨床表現(xiàn)，近幾年已經(jīng)表現(xiàn)出快速放量的趕超趨勢。

    SGLT-2 抑制劑通過抑制腎臟中的葡萄糖的重吸引而控制血糖， 作用機制獨特，因此具備多種臨床優(yōu)勢。 鈉依賴的葡萄糖運載體(SGLTs) 是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運基因家族，腎臟重吸收葡萄糖的過程主要由 SGLTs 介導(dǎo)。其中， SGLT-2 起主導(dǎo)作用。

    它主要分布在腎臟近曲小管 S1 段，是一種低親和力、高轉(zhuǎn)運能力的轉(zhuǎn)運體，在腎臟近曲小管完成腎小球濾過液中 90%葡萄糖的重吸收。

    近十年來 FDA 對降糖藥要求提高， 降低心血管風(fēng)險成為降糖藥的重要評價標(biāo)準(zhǔn)之一，而SGLT-2 抑制劑在這方面顯示出臨床優(yōu)勢。

2015 年- 2017年各季度的卡格列凈與達(dá)格列凈銷售額

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2014-2017年中國三大 SGLT-2 藥物的銷售額（百萬美元）

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    （四）、 GLP-1 類似物處于高速成長期

    1.4.1. GLP-1 類似物降糖作用機制

    GLP-1 類似物降糖作用機制主要涉及包括增加胰腺內(nèi)胰島素分泌、減少肝糖元分解、減緩胃排空和在大腦中產(chǎn)生飽腹感四個方面。因而 GLP-1 藥物能夠綜合產(chǎn)生優(yōu)異的降糖效果、 無低血糖風(fēng)險、可減輕體重作用及心腦血管獲益的獨特效果， 在臨床應(yīng)用中被定位于介于 OAD和胰島素之間的過渡階段使用，并且可與其它藥物聯(lián)用，成為過去五年增長最快，也是未來最具成長潛力的降糖藥物。

    目前全球獲批的 GLP-1 類似物藥物共有 7 種，其中臨床應(yīng)用最主要為利拉魯肽、度拉糖肽，2017 年底獲得 FDA 批準(zhǔn)的索馬魯肽顯示最出色的臨床效果，將是未來的潛力重磅藥物。

    1、全球 GLP-1 類似物市場格局

    2017 年全球 GLP-1 藥物的銷量增長率平均在 20-30%左右，中國則為 30%左右。其中北美和歐洲占據(jù)近 80%的份額，中國尚處于導(dǎo)入早期，僅占全球 1%市場。

不同國家和地區(qū)的 GLP-1 藥物銷量快速增長

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    從全球的用藥趨勢來看， GLP-1 藥物已經(jīng)開始追趕胰島素， 2017 年其市場規(guī)模達(dá)到 500 億丹麥克朗（1 丹麥克朗=1.0387 人民幣），占全球糖尿病藥物市場的 12%。不同地區(qū) GLP-1藥物占整體降糖藥市場的份額分別為：北美 14%，歐洲 11%，日韓 5%，中國 1%。在美國 GLP-1 藥物的使用量只有胰島素的 30%左右，美國是 GLP-1 發(fā)展最早的市場，所以占比高一些，全球來看整體 GLP-1 市場還處于較早期發(fā)展階段，空間巨大。

GLP-1 藥物在全球降糖藥市場份額

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    過去幾年 GLP-1 藥物市場的增長主要依靠利拉魯肽（全球第二款上市 GLP-1 受體激動劑、也是第 2 個被證明具有心血管獲益的降糖藥）、度拉糖肽（2014 年獲 FDA 批準(zhǔn)， 一周注射一次； 2016 年公布與利拉魯肽的頭對頭比較試驗，證明非劣效）。

全球 GLP-1 市場規(guī)模及格局變化情況

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    2、 GLP-1 藥物使用者的來源

    使用口服藥后無法控制血糖的患者是 GLP-1 藥物使用者的主要來源（根據(jù)法德英美四國占比超過 51%），其次是從胰島素使用者轉(zhuǎn)換而來，這顯示 GLP-1 類藥物在降糖藥市場上的巨大機會。 在美國服用口服降糖藥的病人平均經(jīng)過 7 年左右時間開始注射胰島素；而只使用基礎(chǔ)胰島素（空腹量）的病人有過半難以達(dá)到控糖目標(biāo)，與 GLP-1 合用兩者具有協(xié)同效應(yīng)， 可產(chǎn) 生更好的降糖效果，更小的副作用。

新增 GLP-1 使用者的來源

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    3、 GLP-1 類似物之間的競爭

    作為最具增長潛力的降糖藥物， GLP-1 類似物生產(chǎn)企業(yè)圍繞降糖、心血管獲益、減重、 患者使用依從性（注射頻率）等方面展開激烈的競爭，其中利拉魯肽、度拉糖肽和索馬魯肽是目前的最大贏家。

索馬魯肽 III 期臨床頭對頭試驗結(jié)果

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索馬魯肽在降血糖和減重方面的效果優(yōu)于度拉糖肽

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    口服索馬魯肽： II 期臨床降糖和減重效果明顯，正處于 III 期臨床

    2014 年開展的 II 期臨床試驗中，口服索馬魯肽與皮下注射索馬魯肽組及安慰劑對照

口服索馬魯肽的 II 期臨床試驗結(jié)果

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    目前口服索馬魯肽正處于臨床三期，有望在 2019 年獲批。一旦成功上市，將會對目前的 OAD和 GLP-1 市場格局都產(chǎn)生重大改變。 但口服索馬魯肽的生物利用度仍有待提高，目前的針劑是每周用藥一次，每針劑量在 1.0mg 以下；而口服是一天一片，每片 10-20mg，劑量遠(yuǎn)高于注射劑，只有生物利用度進(jìn)一步提高（諾和諾德采用了 Emisphere 公司的 Eligen®技術(shù)開發(fā) GLP-1 類似物口服制劑）后才能更好地發(fā)揮降糖效果，并控制成本。

    4、 GLP-1 類似物與胰島素的復(fù)方制劑

    GLP-1 類似物與基礎(chǔ)胰島素復(fù)方制劑也是重要的發(fā)展方向。 2016 年，賽諾菲公司的 Soliqua（甘精胰島素 100U/mL+利西那肽）和諾和諾德公司的 Xultophy（德谷胰島素+利拉魯肽）均獲得 FDA 批準(zhǔn)用于血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者，成為美國市場一起率先上市的兩個“胰島素+GLP-1 受體激動劑”糖尿病藥物復(fù)方組合。 2017 年 Xultophy 銷售額為 1.2 億美元，同比增長 252%。市場預(yù)期到 2021 年 Xultophy 的銷售額有望達(dá)到 12 億美元，而 Soliqua銷售額也將超過 5 億美元。

    （五）、 全球胰島素市場格局分析

    從全球胰島素市場來看， 2017 年歐美發(fā)達(dá)國家和地區(qū)胰島素銷量繼續(xù)保持穩(wěn)定略有增長，增速在 5%以下；而中國和拉美地區(qū)的銷量增速領(lǐng)先，超過 10%。在市場份額方面，中國 2017年銷量只占全球 10%，仍有很大提升空間

全球不同地區(qū)胰島素銷量增長率及市場格局

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    諾和諾德作為全球降糖藥領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，無論在胰島素還是 GLP-1 領(lǐng)域均處于全球領(lǐng)先地位。目前使用公司胰島素產(chǎn)品的患者數(shù)量接近 2500 萬人，其增長主要來自中國等地區(qū)的市場拓展。（另外， 使用公司 GLP-1 產(chǎn)品的患者數(shù)量僅為 140 萬人，顯示未來有巨大的發(fā)展空間）

    （六）、 不同類別降糖藥的臨床效果比較

    通過比較各類藥物的臨床使用效果，在降糖能力方面， 二甲雙胍、磺脲、 GLP-1、胰島素相對較強，其中，磺脲類和胰島素會容易導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險。 GLP-1 和 SGLT-2 有減重作用，同時這兩類中也有部分產(chǎn)品已獲得心血管獲益標(biāo)簽，是未來降糖藥市場最具有成長潛力的品種。

不同類別降糖藥比較

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    二、 中國降糖藥市場與海外存在嚴(yán)重代差， 新醫(yī)保有望加快升級換代

    （一）、國內(nèi)降糖藥市場與海外存在嚴(yán)重的代差

    上述特點導(dǎo)致國內(nèi)降糖藥市場與海外存在嚴(yán)重的代差，以口服降糖藥中二甲雙胍、阿卡波糖、格列美脲與胰島素顯主流用藥產(chǎn)品，特別是在基層，又以重組人胰島素為主。 而在歐美國家 和地區(qū)，口服降糖藥除二甲雙胍外，使用最多的為 DPP-4 和 SGLT-2 類藥物；注射劑中 GLP-1類似物近幾年高速增長，臨床應(yīng)用日益廣泛；胰島素中又基本以胰島素類似物（速效、長效）和新一代超長效胰島素為主。

    通過分析數(shù)據(jù)可知， 過去五年來國內(nèi) OAD 藥物市場份額前三位由阿卡波糖、二甲雙胍、格列美脲牢牢占據(jù)， 2017 年三者市場份額分別為 33.8%、 17.7%、 9.3%，合計近 60%。而 DPP-4 藥物 2017 年的份額只有 8.6%。

國內(nèi)樣本醫(yī)院口服降糖藥市場格局

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    （二）、 新醫(yī)保有望加快國內(nèi)降糖藥物的升級換代

    2017 年國內(nèi)糖尿病藥物領(lǐng)域發(fā)生諸多變化： 5 大 DPP-4 抑制劑西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀均進(jìn)入乙類醫(yī)保；GLP-1 激動劑利拉魯肽通過談判降價進(jìn)入醫(yī)保；3 大 SGLT-2 抑制劑恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈獲 CFDA 批準(zhǔn)上市， 并被納入 2017 版《中國 2 型糖尿病防治指南》。同時國內(nèi)企業(yè)在這些領(lǐng)域研制的創(chuàng)新藥及仿制藥也有望在未來幾年陸續(xù)上市，隨著市場推廣力度的加大，疊加醫(yī)保支持，國內(nèi)降糖藥物市場有望加快升級換代
1、國內(nèi)口服降糖藥市場發(fā)展情況分析

    過去幾年國內(nèi) DPP-4 藥物穩(wěn)定增長， 2017 年被納入醫(yī)保后增長呈現(xiàn)加快趨勢， PDB 樣本醫(yī)院銷售額達(dá)到 2.8 億元，同比增長達(dá) 41%，估計全國市場規(guī)模在十幾億元。西格列汀和沙格列汀份額領(lǐng)先。 而其它 OAD 藥物中，二甲雙胍和阿卡波糖均實現(xiàn) 7%左右的增長（考慮到增量主要來自基層，全國市場規(guī)模增長高于此）；樣本醫(yī)院其它口服降糖藥市場規(guī)模則保持穩(wěn)定或負(fù)增長。國內(nèi) OAD 市場的升級換代正在進(jìn)行時。

國內(nèi)樣本醫(yī)院 DPP-4 類藥物市場規(guī)模（百萬元）

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國內(nèi)樣本醫(yī)院 DPP-4 類藥物銷售金額（百萬元）

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國內(nèi)樣本醫(yī)院口服降糖藥物銷售額增長率

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國內(nèi)樣本醫(yī)院 DPP-4 類藥物銷售額增長率

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    2、GLP-1 類似物處于市場導(dǎo)入早期，競爭日趨激烈

    GLP-1 類似物由于價格極高，國內(nèi)尚處于導(dǎo)入早期。 2017 年 PDB 樣本醫(yī)院銷售額僅 8400萬元，估計整體規(guī)模僅 2～3 億元左右。 目前已在國內(nèi)上市的 GLP-1 藥物只有艾塞那肽(短效和長效)、 利拉魯肽、 貝那魯肽、利西那肽四種。

國內(nèi)樣本醫(yī)院 GLP-1 類藥物市場規(guī)模（百萬元）

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國內(nèi)樣本醫(yī)院 GLP-1 類藥物銷售金額（百萬元）

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中國 GLP-1 類似物市場格局

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    另外，兩款明星 GLP-1 藥物： 諾和諾德的索馬魯肽于 2017 年 8 月已在中國啟動三期臨床試驗， 有望在 2019 年獲批上市；禮來的度拉糖肽則已經(jīng)以含有中國數(shù)據(jù)的國際多中心試驗結(jié)果向 CDE 申請免臨床， 并被納入優(yōu)先審評，最快有望在 2018 年底獲批上市。

    3、國產(chǎn)胰島素保持快速增長，不斷進(jìn)口替代

    2017 年（截至 11 月）中國胰島素市場繼續(xù)保持快速增長，過去 5 年的銷售量 CAGR 為 10.7%，銷售額 CAGR 為 14.7%；胰島素類似物滲透率不斷提升，銷量占比已超過 50%，銷售額占比在 70%左右。市場格局方面，胰島素銷量占比排名依次為諾和諾德（53%）、禮來（12%）、通化東寶（10%）、賽諾菲（7%）、 甘李（6%）；胰島素銷售額占比排名依次為諾和諾德（50%）、賽諾菲（17%）、禮來（12%）、甘李（11%）、通化東寶（6%）。

    以甘李藥業(yè)、通化東寶、聯(lián)邦制藥為主要國產(chǎn)胰島素廠家多種胰島素產(chǎn)品陸續(xù)上市推向臨床，憑借價格及在基層市場的營銷優(yōu)勢不斷對進(jìn)口產(chǎn)品進(jìn)行替代

中國市場胰島素銷量增長情況

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中國市場胰島素市場規(guī)模增長情況

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    從樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)來看， 2017 年重組人胰島素整體市場規(guī)模略有下滑，主要與價格更便宜的國產(chǎn)品加快進(jìn)口替代有關(guān)。胰島素類似物市場規(guī)模保持穩(wěn)定增長，其中，長效胰島素銷售額增長 8.7%，速效胰島素增長 4.8%。

國內(nèi)樣本醫(yī)院不同類胰島素市場規(guī)模（百萬元）

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國內(nèi)樣本醫(yī)院不同類胰島素銷售額增長率

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    三、目前國內(nèi)重要降糖藥品類研發(fā)進(jìn)展

    （一）、 GLP-1 類似物

    GLP-1 類似物藥物研發(fā)火熱， 創(chuàng)新藥中進(jìn)展最快的包括： 豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽已報產(chǎn)，最快有望今年獲批，將成為我國第二個長效 GLP-1 藥物； 寶麗健生物的重組促胰島素分泌素也已經(jīng)完成 III 期臨床；石藥集團中奇制藥的 rE4 也處于 III 期臨床中。 另外，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的口服 GLP-1 類似物也已在申報臨床， 也是潛力品種。

    （二）、 SGLT-2 抑制劑

    SGLT-2 抑制劑領(lǐng)域目前可查詢到有 6 個國產(chǎn)創(chuàng)新藥在研，其中恒瑞醫(yī)藥的恒格列凈進(jìn)展最快，處于 III 期臨床中。 SGLT-2 抑制劑在國外上市時間也不長（專利要到 2025 年以后陸續(xù)到期），但是未來最有潛力的 OAD 藥物，恒瑞醫(yī)藥通過 fast-follow 策略跟進(jìn)，進(jìn)展較快，有望在未來 2 年內(nèi)上市，在仿制藥大量上市前與進(jìn)口藥共同在國內(nèi)臨床推廣占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢，是潛在重磅品種。

國內(nèi) SGLT-2 抑制劑相關(guān)創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)展

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    （三）、 DPP-4 抑制劑

    DPP-4 抑制劑領(lǐng)域的 5 大品種在海外臨床應(yīng)用時間比較長， 2017 年進(jìn)入國家醫(yī)保目錄后可以預(yù)見未來幾年這 5 大品種將引領(lǐng)國內(nèi) DPP-4 藥物市場。同時， 未來 5 年它們的中國專利都將陸續(xù)到期（維格列汀 2019 年專利到期，沙格列汀 2021 年專利到期，西格列汀 2022 年專利到期，利格列汀 2023 年專利到期）， 國內(nèi)企業(yè)目前扎堆研制， 后面還會有大量國產(chǎn)仿制藥上市， 競爭將會異常激烈。國內(nèi)也有多個企業(yè)在研發(fā) DPP-4 抑制劑創(chuàng)新藥，除進(jìn)展較快的瑞格列汀、 DBPR108 有望在仿制藥大量上市前獲得一定市場空間（但也要面臨 5 大進(jìn)口產(chǎn)品的競爭）， 留給后續(xù)創(chuàng)新藥的空間并不大。