2018年中國腫瘤發(fā)病情況、抗腫瘤藥市場規(guī)模、腫瘤療法巨大市場潛力及腫瘤治療七大發(fā)展趨勢分析【圖】

    腫瘤發(fā)病情況分析

    腫瘤目前已經是繼心血管疾病的世界第二大死因，從總體趨勢上看，近10年包括中國在內的全球大多數(shù)國家和地區(qū)惡性腫瘤死亡率呈緩慢下降趨勢。美國近年來癌癥死亡率下降趨勢明顯，每年平均下降約1.5%，且男性下降幅度遠大于女性，這主要歸功于構成其死因譜的主要癌種逐步得到了控制。

    全球有近 1/6 的死亡是由癌癥造成的。《2015 全球癌癥統(tǒng)計》數(shù)據(jù)顯示， 2012 年全球新增約 1410 萬例癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)達 820 萬。預計到 2025 年，全球每年新增癌癥病例數(shù)將高達 2449 萬例。

全球腫瘤新發(fā)和死亡人數(shù)逐年增加（單位：萬人）

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    相關報告：智研咨詢網發(fā)布的《2018-2024年中國腫瘤市場評估及未來發(fā)展趨勢研究報告》

    近年來，我國城鄉(xiāng)地區(qū)癌癥發(fā)病率正逐年接近，但是腫瘤負擔差異仍然較為明顯，表現(xiàn)在發(fā)病率城市高于農村，而死亡率則是農村高于城市。一方面與農村地區(qū)老齡化程度相對較低有關；另一方面農村地區(qū)主要癌種，如上消化系統(tǒng)腫瘤、肝癌預后較差，且由于農村地區(qū)醫(yī)療資源分配不足，診治水平相對較差，居民健康意識不足所造成的患者就診時間相對偏晚期，所以生存率相對偏低。

    國家癌癥中心的統(tǒng)計報告顯示，全國惡性腫瘤發(fā)病第1位的是肺癌，每年新發(fā)病例約78.1萬。

    無論從發(fā)病率還是死亡率來看，肺癌都高居榜首，成為嚴重威脅人們生命健康的惡性腫瘤。肺癌可分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）其中非小細胞肺癌占據(jù)肺癌的絕大部分，而非小細胞肺癌中又細分為腺癌、鱗癌和大細胞癌等多種。據(jù)統(tǒng)計，非小細胞肺癌最為常見；據(jù)研究表明非小細胞肺癌約占肺癌總數(shù)的80%-85%，東亞非小細胞肺癌患者突變類型中EGFR突變率最高，達40%-55%，其次是KRAS突變8%-10%、ALK重排3%-5%、ROS1重排2%-3%、RET重排1%-2%、HER2突變2%-3%等，對于敏感突變的NSCLC，小分子靶向藥為一線治療方案。2014年我國新增肺癌患者達78萬人左右,其中非小細胞肺癌患者約為64萬人，EGFR突變引起的肺癌患者約為29萬人。并且從肺癌發(fā)病率以及我國人口基數(shù)來看，我國每年新增肺癌患者人數(shù)并沒有下降的趨勢，保守計算2014年之后至少和2014年計算的數(shù)據(jù)相當。

我國癌癥發(fā)病率TOP10（發(fā)病人數(shù)/10萬）

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我國男性癌癥發(fā)病率TOP10（發(fā)病人數(shù)/10萬）

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我國女性癌癥發(fā)病率TOP10（發(fā)病人數(shù)/10萬）

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    惡性腫瘤年齡別死亡率在45歲以前處于較低水平，45歲年齡組開始快速升高，80歲年齡組左右達到高峰。總體而言，年齡別死亡率在多數(shù)年齡組上城市地區(qū)低于農村地區(qū)。其中，男性除0-4歲及80歲年齡組外，城市地區(qū)均小于農村地區(qū)，女性年齡別死亡率城市地區(qū)與農村地區(qū)比較接近，隨年齡呈交替上升趨勢，到75歲年齡組之后，城市地區(qū)高于農村地區(qū)。

    國家癌癥中心研究報告顯示，中國分別約占全球惡性腫瘤新發(fā)病例與死亡病例的21.8%和27%，在184個國家和地區(qū)中，位居中等偏上水平。

    幾十年來，美國控煙行動以及早診早治工作的開展有效地控制了肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌的死亡率，從而促使其總體死亡率持續(xù)下降。而我國死亡率的下降主要得益于乙型肝炎疫苗的接種以及癌癥高發(fā)地區(qū)多年來癌癥綜合防治工作的有效開展，使得肝癌，尤其是上消化道癌死亡率顯著下降。但由于我國成人吸煙率居高不下，肺癌死亡率位居惡性腫瘤死亡首位，導致我國惡性腫瘤總體死亡率下降趨勢緩慢。

    報告顯示，肺癌、肝癌、上消化系統(tǒng)腫瘤及結直腸癌依然是我國主要的惡性腫瘤死因。男性和女性相比，癌癥發(fā)病相對較高，且發(fā)病譜構成差異較大。肺癌、乳腺癌仍然位居男性、女性惡性腫瘤發(fā)病首位。在女性惡性腫瘤發(fā)病譜中，甲狀腺癌近年來增幅較大，目前已位居女性發(fā)病順位第四位；而在男性發(fā)病譜中，前列腺癌及膀胱癌近年來上升趨勢較為明顯，分別位居男性發(fā)病順位第六位和第七位，在未來的腫瘤防控中應當格外關注。

    二、抗腫瘤藥市場規(guī)模

    相應的，根據(jù) 相關數(shù)據(jù)顯示，抗腫瘤藥物自 2007 年超過降血脂藥物后，銷售規(guī)模一直處于全球醫(yī)藥市場的首位，增速逐年增長，預計未來仍會以超過 12%的增速持續(xù)增長，遠高于處方藥市場的 6%增速。

2003-2021年全球抗腫瘤藥市場規(guī)模（單位：億美元）

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2012-2018年中國抗腫瘤藥物治療市場規(guī)模及增長率

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    腫瘤醫(yī)療成本在超出個性化治療的采購價格和成本 支出方面包括診斷費用 、手術費用、住院費用、姑息治療和臨終關懷費用。從整體來看，全球腫瘤治療費用在2015-2020年期間將增長53%。除非治療方法發(fā)生徹底改變。

    為緩解增加的成本 壓力，付款方需要獵取更有力的證據(jù)證明治療的有效性，以便于廣泛界定腫瘤適應的分層。

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    單一適應癥VS多種適應癥的腫瘤治療藥物預計

    在目前的癌癥治療手段中，免疫療法無疑是最受關注的癌癥治療方法。免疫療法不同于傳統(tǒng)的手術、放療、化療和靶向藥物對腫瘤的直接殺傷作用，而是通過激活機體自身的免疫系統(tǒng)，利用免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用而消滅腫瘤細胞，具有療效好，副作用小和防止復發(fā)等優(yōu)點。免疫療法的出現(xiàn)不僅在革命性地改變癌癥治療的標準，同時也革命性地改變了治療癌癥的理念，被稱為繼傳統(tǒng)化療藥物、靶向治療后腫瘤治療的第三次革命。

瘤治療方法的演進與不同治療方式的特點

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    2016 年全球腫瘤免疫治療藥物市場規(guī)模達到 430 億美元，隨著新的免疫治療藥物不斷進入市場和現(xiàn)有免疫治療藥物新適應癥的不斷獲批，保守估計，該市場仍將以 14.6%的增速增長，預計 2022 年將達到近千億美元，占據(jù)抗腫瘤藥物市場超過一半的份額。

全球腫瘤免疫治療市場規(guī)模

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    三、腫瘤療法巨大市場潛力分析預測

    1、腫瘤免疫療法新秀

    近十幾年，溶瘤病毒可以通過誘導機體的抗腫瘤免疫反應來殺傷腫瘤的機制逐漸明確。自 2011年德國科學家 Jean Rommelaere第一次在文章中將溶瘤病毒療法稱作腫瘤免疫治療以來，溶瘤病毒目前已經被大眾接受作為腫瘤免疫治療的重要分支。

    由于病毒基因組小，相對易于通過基因工程手段進行多種改造，且病毒的改造和包裝是

    生物醫(yī)學常規(guī)試驗手段，技術相對成熟，價格也相對低廉。

    隨著對癌癥特征的不斷研究和病毒改造技術的不斷成熟，靶向性更好、殺傷效率更高的新的溶瘤病毒品種也在不斷涌現(xiàn)。 例如， 柯薩奇病毒 CAVATAK（CVA21）可特異性。結合高表達 ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）蛋白的癌細胞； 改造的腺病毒Ad5/3-Δ24，可以特異性結合卵巢癌中高表達的整合素（integrins）； SG7011let7T 將腺病毒復制蛋白 E1A 帶上在正常細胞中高表達而腫瘤細胞中低表達的 microRNA 的靶標序列使 E1A在正常細胞中被降解，在癌細胞中特異高表達，從而達到在癌細胞中特異性復制等。

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    2、溶瘤病毒療法巨大市場潛力分析

    2015 年 10 月， FDA 批準 T-vec（Talimogene laherparepvec, Imlygic）用于手術切除后復發(fā)的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治療，是 FDA 批準的第一個溶瘤病毒療法。

T-vec 的銷售情況

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    溶瘤病毒療法由于其良好的安全性和多途徑殺傷腫瘤的機制，使得其在腫瘤聯(lián)合用藥領域存在巨大的市場潛力。

    3、溶瘤病毒或成 PD-1 抑制劑最佳伴侶，全球市場有望達百億美元

    PD-1 抑制劑的年平均治療費用約 15 萬美元，預計全球峰值銷售額為 300 億美元，假設溶瘤病毒單用及聯(lián)用可以實現(xiàn)與 PD-1 抑制劑覆蓋同樣數(shù)量的患者，則溶瘤病毒未來的峰值銷售額可達 100 億美元。同樣，預計中國 PD-1 抑制劑的峰值銷售額約 300 億人民幣，則溶瘤病毒在中國的峰值銷售額也約為 100 億元。

    未來隨著溶瘤病毒療法在癌癥聯(lián)合用藥潛能的不斷釋放、適應癥的不斷擴大和醫(yī)護人員接受程度的提高，溶瘤病毒聯(lián)合用藥有望復制 PD-1 抑制劑的發(fā)展路徑，迎來市場潛力的大爆發(fā)。

    4、溶瘤、融瘤病毒市場潛力

    近幾年，大型制藥公司都在通過積極并購、參股與合作開發(fā)等方式布局溶瘤病毒治療藥物。

    溶瘤病毒是指一類天然的或經過基因改造后可特異性的攻擊和破壞癌細胞、而對正常細胞損傷較小的病毒。很多病毒都有溶瘤作用，但大多數(shù)病毒病具有較強的病原性，并不能直接用來治療腫瘤。目前臨床研究較多的大部分是經過基因改造的溶瘤病毒，如腺病毒、單純皰疹病毒、痘病毒、柯薩奇病毒。也有少數(shù)天然的未經改造的溶瘤病毒，如呼腸孤病毒。其中以基因改造后的腺病毒和單純皰疹病毒研究最廣

截止 2015 年常用溶瘤病毒的臨床試驗個數(shù)

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    溶瘤病毒是一種可編程的“活藥”，可以通過多種路徑來殺傷腫瘤，有效避免耐藥性。 溶瘤病毒療法已經從一種單純的腫瘤病毒療法歸類為一種新型的腫瘤免疫治療藥物，基因改造思路也發(fā)生變化，比如，開始在溶瘤病毒基因組中加入一些免疫調節(jié)因子的基因（如 T-vec 的 GM-CSF）。

    溶瘤病毒還可以做多種改造，作為載體插入治療性基因， 通過多種途徑協(xié)同作用殺傷腫瘤細胞，可以有效避免目前單一靶點抗癌藥物普遍存在的耐藥性問題。

    5、藥物聯(lián)用+給藥途徑突破，市場或將迎來爆發(fā)拐點

    溶瘤病毒作為一種新型的腫瘤治療方式一直廣受關注，但是目前獲批的有的兩款溶瘤病毒安柯瑞和 T-vec的銷售并不驚艷。PDB樣本醫(yī)院中安柯瑞 2016年的銷售額僅為 770萬元，2017 年 T-vec 的銷售額也僅為 4233 萬美元。

    隨著臨床研究的不斷發(fā)展，近兩年溶瘤病毒在聯(lián)合用藥方面不斷有顛覆性臨床療效報道，尤其與 PD-1 抑制劑的聯(lián)合用藥方面， 證明有顛覆性臨床效果，副作用少且可控，并且聯(lián)用協(xié)同效應產生的機制也逐漸清晰。另外，溶瘤病毒給藥方式也不斷有新的突破，使得其他更便捷的給藥方式（如靜脈注射給藥等）成為可能，有利于溶瘤病毒用藥范圍的擴大。

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    腫瘤異質性下，聯(lián)合用藥為行業(yè)趨勢。 腫瘤不是大量孤立增殖的癌細胞，而是彼此之間相互參與異質性作用的、由多個不同類型細胞構成的復合組織。研究報道，即使同一處腫瘤的不同區(qū)域也具有多種遺傳模式，而且癌細胞還會不斷改變其遺傳組成。 腫瘤的這種異質性是引發(fā)通過單一途徑起作用的藥物產生抗藥性和療法失敗的主要原因，而多靶點、不同抗癌機制的藥物聯(lián)用有望改善這一問題，是目前抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點。 溶瘤病毒因其良好的安全性和多種途徑的抗癌機制，成為腫瘤聯(lián)合用藥的良好選擇。 近期不斷有溶瘤病毒聯(lián)合用藥的臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)公布，證明溶瘤病毒聯(lián)合用藥具有好的安全性和顛覆性療效。

    溶瘤病毒的聯(lián)合用藥有望釋放溶瘤病毒巨大的市場潛力。目前除了已獲批的 T-vec 之外，其他 6 個處于 III 期的溶瘤病毒產品中，有 5 個（除 CG0070）都在進行聯(lián)合用藥的臨床試驗。

    早期的聯(lián)合用藥主要都是與傳統(tǒng)腫瘤治療方式（放、化療等）的聯(lián)合用藥，隨著免疫檢查點抑制劑的獲批，近兩年與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合用藥開始廣泛進行

已上市和 III 期臨床階段溶瘤病毒藥物的聯(lián)合用藥臨床試驗情況（試驗個數(shù)，截至 2018 年 4 月）

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    6、溶瘤病毒給藥途徑

    目前溶瘤病毒的給藥途徑主要為瘤內注射 有大量的臨床前研究在嘗試溶瘤病毒的靜脈給藥方式，如尋找新型的病毒、用納米材料包裹病毒等方式。目前已有近 10 種進入臨床研究階段并取得初步結果的可通過靜脈給藥的溶瘤病毒產品，其中 Reolysin 已經完成靜脈給藥的 II 期臨床試驗，并取得良好的臨床療效，即將進入臨床 III 期， 有望成為第一個通過靜脈給藥的溶瘤病毒產品。

    四、2018年腫瘤治療七大發(fā)展趨勢

    1、化療減少使用

    最近的一份報告發(fā)現(xiàn)，在最常見的早期乳腺癌患者中，化療處方率在最近2年(2013-2015年)從34.5%下降到了21.3%。這一變化十分顯著，從前超過1/3的第1或2階段的女性乳腺癌患者會進行化療，而如今只剩五分之一的患者。隨著人們對過度治療的討論和認識越來越多，并且像OncotypeDx和MammaPrint這類的復發(fā)預測指標被腫瘤學家廣泛使用和接受(盡管這項研究的作者沒有發(fā)現(xiàn)任何聯(lián)系)，化療藥物的濫用現(xiàn)象得以減少。

    乳腺癌的轉變非常明顯。我不確定這種轉變趨勢是否會出現(xiàn)并延伸到其他惡性腫瘤，也可能會因腫瘤類型的不同而發(fā)生變化。

    2、新型抗癌藥物

    越來越多地具有特定分子突變的腫瘤靶向藥物被開發(fā)。例如，用于乳腺癌和前列腺癌的一系列激素阻斷劑；肺癌中經擴增或修飾的蛋白質抑制劑，如EGFR或ALK；在卵巢癌中已被批準以及即將在某些類型的乳腺癌中被批準的PARP藥物。

    與此同時，免疫腫瘤藥物——主要是干擾PD-1和PDL-1受體或配體的抗體將用于對抗各種腫瘤。其他單克隆抗體，如Rituxan或Herceptin，已經建立了很完善的標準療法。新研制藥物，如Darzalex(抗CD38，骨髓瘤)，與抗體偶聯(lián)物，如Kadcyla或inotuzumab(最近獲批，Besponsa)，先后進入抗腫瘤臨床治療。同時，近期一篇關于Adcetris（抗CD30抗體偶聯(lián)brentuximabvedotin的藥物）取代博萊霉素用于治療霍奇金淋巴瘤(ABVD中的“B”)的論文也說明了減少使用化療藥物，增加抗體藥物治療的趨勢。

    3、關注癌癥藥物成本

    癌癥藥物成本高的問題一直存在。隨著越來越多的抗癌藥物被使用，對個人和社會的癌癥治療負擔將會隨之增長。一些人認為，抗癌藥物不應該由私人保險公司或公共保險公司(醫(yī)療保險或醫(yī)療補助)來擔保，除非癌癥治療被證實對患者有一定程度的療效。但是，如何界定“利益”或“價值”是一個有爭議的問題。

    癌癥藥物成本是一個社會問題，關于它的討論反映了癌癥治療個人責任的價值觀，是否所有惡性腫瘤患者應該得到平等的機會去嘗試最合適的抗癌治療方值得討論。

    4、關注癌癥基因檢測

    對于希望嘗試新型癌癥藥物的惡性腫瘤患者來說，基因檢測是一個至關重要的問題，他們需要知道他們的腫瘤是否具有與這些新藥相匹配的分子特征。CMS目前正在考慮是否要為晚期癌癥病例的高通量測序(NGS)支付醫(yī)療保險和醫(yī)療補助。到目前為止，F(xiàn)DA只批準了一項癌癥全基因檢測即FoundationOneCDx，其成本約為5800美元。

    一般來說，爭論的焦點是基因檢測的質量和成本。不同的公司對癌癥患者進行液體活檢會產生不同的結果，醫(yī)生和患者需要可靠和可重復的結果。由于基因這些檢測與腫瘤藥物的日常處方使用和臨床決策的關系十分密切，因而對分子檢測實驗室的資質認證尤為必要。

    就目前而言，癌癥分子檢測的費用問題限制了它的應用。

    5、精準醫(yī)療

    根據(jù)癌細胞的分子特征來確定癌癥治療藥物，而不是根據(jù)腫瘤發(fā)生的部位，是精準治療的基礎，而這種治療方法將取代基于發(fā)病部位的傳統(tǒng)療法，這是一大趨勢。總的來說，我認為這是腫瘤學的未來。

    去年5月，F(xiàn)DA首次批準使用一種免疫腫瘤藥物Keytruda治療具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性特征的惡性腫瘤患者。在隨后舉行的2017ASCO會議上報告了一種實驗性藥物larotrectinib的研究成果，該藥物在早期的臨床研究中對大多數(shù)具有TRK基因融合的癌癥患者有很好的療效，包括此前難以治療的病例。該藥物正在接受FDA的審查。

    但并不是所有的腫瘤學家都認為這種治療癌癥的方法是有價值的或有可行性的。根據(jù)初步研究，這類的藥效響應可能取決于癌癥位置。例如，在去年AACR會議上，DavidHyman博士和他的同事們報告了HER2和HER3突變患者的SUMMITbasket試驗。顯然，neratinib在晚期乳腺癌、唾液腺、膽管和其他一些腫瘤(但不是結腸癌)的患者中表現(xiàn)出了一些活性，但對結腸癌療效很有限。該試驗涉及患者相對較少，然而，它指出了需要在收集有關腫瘤位置的數(shù)據(jù)以及相關突變的細節(jié)后，根據(jù)其分子特征來確定抗癌藥物。

    6、重視患者生活質量

    癌癥患者感覺如何？醫(yī)生們并沒有更多地關注患者對疼痛、惡心、疲勞和其他癥狀的主觀描述。隨著越來越多的抗癌藥物出現(xiàn)，患者報告的結果或感受將使醫(yī)生能夠識別出部分患者對藥物順應性的細微差別，同時，也會幫助權衡治療的風險和益處。

    有人堅持認為延長總體生存期是抗癌治療的主要目的。但是，隨著患者和醫(yī)生日益重視可能會提高患者生活質量的治療方法，而不是一味的考慮延長生存期，患者治療的感受就變得更十分重要。

    7、人工智能（AI）

    很少有醫(yī)生或是腫瘤學家能夠跟上AI這一領域的發(fā)展。無論是IBM的沃森，還是其他品牌的人工智能，都需要數(shù)據(jù)驅動的算法來指導醫(yī)生。將大數(shù)據(jù)應用到個別患者的病例中，并根據(jù)癌癥科學的進展和獲批的治療方法提出建議，這就是未來的發(fā)展方向。

    腫瘤學需要由人工智能推動，至少在建議治療方案上是如此，因為對于大多數(shù)醫(yī)生或患者來說，有太多的信息需要掌握。到2018年全球范圍內預計會有1500萬例新增癌癥病例，通過人工智能分析能提供大量潛在的信息，有助于提高療效。

    還有什么被遺漏了呢？我還沒有提到CAR-T，這是今年癌癥新聞的主角。雖然很明顯這些涉及基因編輯白細胞的生物療法可以達到大多數(shù)抗癌藥物所沒有的效果，但是我懷疑這些制劑是否能夠安全有效地大規(guī)模推廣，讓成千上萬的患者受益。

    預防癌癥仍然是一項個人的首要任務：避免癌癥死亡、毒性和治療費用的最佳方法就是預防這種疾病的發(fā)生。