溶瘤病毒有望釋放巨大市場(chǎng)潛力，全球市場(chǎng)有望達(dá)百億美元【圖】

    一、溶瘤病毒的發(fā)展情況分析

    1、免疫療法為腫瘤治療革命性理念， 2022 年市場(chǎng)將達(dá)千億量級(jí)

    溶瘤病毒是腫瘤免疫療法重要方向，市場(chǎng)潛力巨大：腫瘤免疫療法目前已成為抗腫瘤藥物市場(chǎng)的中堅(jiān)力量，全球市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將會(huì)從2016年的430億美元增長(zhǎng)到2022年的近千億美元，占據(jù)抗腫瘤藥物市場(chǎng)超過(guò)一半的份額，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到14.6%。溶瘤病毒是腫瘤免疫療法的重要分支，2015年T-vec的獲批標(biāo)志著溶瘤病毒療法的成熟。近期，溶瘤病毒聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)頻傳喜訊，各大制藥公司也在通過(guò)合作/并購(gòu)等方式積極布局溶瘤病毒藥物，十億美元級(jí)并購(gòu)頻現(xiàn)。相較于其他腫瘤免疫療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優(yōu)勢(shì)。溶瘤病毒有可能成為繼免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物之后的另一重大突破。

    腫瘤目前已經(jīng)是繼心血管疾病的世界第二大死因，全球有近 1/6 的死亡是由癌癥造成的?！?015 全球癌癥統(tǒng)計(jì)》數(shù)據(jù)顯示， 2012 年全球新增約 1410 萬(wàn)例癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)達(dá) 820 萬(wàn)。預(yù)計(jì)到 2025 年，全球每年新增癌癥病例數(shù)將高達(dá) 2449 萬(wàn)例。相應(yīng)的，抗腫瘤藥物自 2007 年超過(guò)降血脂藥物后，銷售規(guī)模一直處于全球醫(yī)藥市場(chǎng)的首位，從 2010 年的 564 億美元增長(zhǎng)到 2016 年的 912 億美元，增速逐年增長(zhǎng)， 2016 年同比增速達(dá)到 15.5%，預(yù)計(jì)未來(lái)仍會(huì)以超過(guò) 12%的增速持續(xù)增長(zhǎng)，遠(yuǎn)高于處方藥市場(chǎng)的 6%增速。

全球腫瘤新發(fā)和死亡人數(shù)逐年增加（單位：萬(wàn)人）

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    相關(guān)報(bào)告：智研咨詢網(wǎng)發(fā)布的《2018-2024年中國(guó)藥品行業(yè)市場(chǎng)深度調(diào)研及投資戰(zhàn)略分析報(bào)告》

    目前，全世界有20余種病毒被用于溶瘤病毒研究，理想的溶瘤病毒在安全性方面應(yīng)該能夠有效降低對(duì)患者和人群的風(fēng)險(xiǎn)：對(duì)于患者，應(yīng)具有腫瘤選擇性、正常組織非致病性、體內(nèi)非持續(xù)存在、遺傳（基因）的穩(wěn)定性；對(duì)于人群，除具備以上特點(diǎn)外，還應(yīng)具有非傳染性、人群對(duì)該病毒已經(jīng)廣泛免疫。

    臨床上常用的溶瘤病毒種類包括DNA病毒和RNA病毒，DNA病毒以腺病毒、單純皰疹病毒和牛痘病毒為代表，RNA病毒以呼腸弧病毒、麻疹病毒和彈狀病毒為主。

不同種類溶瘤病毒正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)量統(tǒng)計(jì)

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    我國(guó)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥是站在海外醫(yī)藥企業(yè)巨人的肩膀上逐步發(fā)展起來(lái)的，這點(diǎn)與 70 年代的日本類似，是基于歐美跨國(guó)藥企的研究基礎(chǔ)之上的“微創(chuàng)新” ，所以海歸人才，尤其是帶著海外項(xiàng)目回國(guó)的高端人才就尤為重要。

腫瘤、心臟內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生分布情況（人）

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    銷售限制性因素有望解除，市場(chǎng)或迎來(lái)爆發(fā)：目前已上市的安柯瑞和T-vec獲批上市后的銷售額并不驚艷，兩大主要限制因素為：（1）無(wú)顛覆療效，獲批適應(yīng)癥有限；（2）給藥途徑（瘤內(nèi)注射）限制臨床使用。然而，近期溶瘤病毒聯(lián)合其他抗癌藥物針對(duì)多種癌癥的臨床試驗(yàn)不斷有顯著療效報(bào)道，通過(guò)靜脈注射給藥的溶瘤病毒研究也不斷取得新進(jìn)展，最快產(chǎn)品即將進(jìn)入III期臨床。隨著臨床研究的不斷發(fā)展，這兩項(xiàng)限制溶瘤病毒市場(chǎng)規(guī)模的因素有望解除，或?yàn)槿芰霾《舅幬锸袌?chǎng)的爆發(fā)奠定基礎(chǔ)。

    2、近十幾年，溶瘤病毒可以通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)殺傷腫瘤的機(jī)制逐漸明確

    自 2011年德國(guó)科學(xué)家 Jean Rommelaere第一次在文章中將溶瘤病毒療法稱作腫瘤免疫治療以來(lái)，溶瘤病毒目前已經(jīng)被大眾接受作為腫瘤免疫治療的重要分支。 而相較于其他腫瘤免疫療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優(yōu)勢(shì)。

    由于病毒基因組小，相對(duì)易于通過(guò)基因工程手段進(jìn)行多種改造，且病毒的改造和包裝是生物醫(yī)學(xué)常規(guī)試驗(yàn)手段，技術(shù)相對(duì)成熟，價(jià)格也相對(duì)低廉。 因此，溶瘤病毒更容易利用自身的特征和癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的不同來(lái)做相應(yīng)的改造，做到特異性靶向癌細(xì)胞。

    由于大部分癌細(xì)胞自身清除病毒的機(jī)制受損（如正常細(xì)胞清除病毒的關(guān)鍵因子蛋白激酶R (PKR)在癌細(xì)胞中缺失）， 所以病毒更容易在癌細(xì)胞中復(fù)制擴(kuò)散。 另外，近幾十年，隨著研究的不斷深入，科學(xué)工作者們利用癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中很多信號(hào)通路和代謝等的不同，通過(guò)篩選特異病毒品種和改造病毒基因組，不斷提高溶瘤病毒對(duì)腫瘤的靶向性，降低其對(duì)正常細(xì)胞的危害，提高安全性。 例如：已獲批的 T-vec 敲除了 HSV-1（單純皰疹病毒 1 型） 的γ34.5 基因，γ34.5 基因可以抑制正常細(xì)胞對(duì)病毒的清除機(jī)制，γ34.5 基因敲除后，病毒不能在正常細(xì)胞

    中復(fù)制；而癌細(xì)胞中這一機(jī)制缺失，γ34.5 基因敲除后不影響病毒在癌細(xì)胞中的復(fù)制。

    目前處于 III 期臨床的 JX594(Pexa-Vec)敲除了牛痘病毒（vaccinia viruses）的 TK（胸苷激酶， thymidine kinase） 基因，而病毒的復(fù)制與細(xì)胞中 TK 水平有關(guān)，所以敲除了 TK 的JX594 僅能在 TK 活性高的癌細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制，不能在正常細(xì)胞中復(fù)制（正常細(xì)胞 TK 活性低）。
CG0070 是在腺病毒主管復(fù)制的基因 E1A 前加了 E2F-1 啟動(dòng)子， E2F-1 受視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤抑制蛋白（Rb）的調(diào)控， 而 Rb 在膀胱癌中缺失， Rb 的缺失激活 E2F-1 的轉(zhuǎn)錄活性，使得 E1A 基因表達(dá)，病毒可以特異性在膀胱癌中復(fù)制。

    Reolysin 是未經(jīng)改造的野生型呼腸孤病毒， 其增值依賴 Ras 信號(hào)通路的激活，所以僅能在 Ras 激活的癌細(xì)胞中特異性增值。

    隨著對(duì)癌癥特征的不斷研究和病毒改造技術(shù)的不斷成熟，靶向性更好、殺傷效率更高的新的溶瘤病毒品種也在不斷涌現(xiàn)。 例如， 柯薩奇病毒 CAVATAK（CVA21）可特異性結(jié)合高表達(dá) ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）蛋白的癌細(xì)胞； 改造的腺病毒Ad5/3-Δ24，可以特異性結(jié)合卵巢癌中高表達(dá)的整合素（integrins）； SG7011let7T 將腺病毒復(fù)制蛋白 E1A 帶上在正常細(xì)胞中高表達(dá)而腫瘤細(xì)胞中低表達(dá)的 microRNA 的靶標(biāo)序列使 E1A在正常細(xì)胞中被降解，在癌細(xì)胞中特異高表達(dá)，從而達(dá)到在癌細(xì)胞中特異性復(fù)制等。

目前已獲批和處于 III 期臨床的溶瘤病毒產(chǎn)品

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    目前已有 3 個(gè)溶瘤病毒產(chǎn)品獲批上市，其中 T-vec (Talimogene laherparepvec, Imlygic)是目前 FDA 批準(zhǔn)上市的唯一一個(gè)溶瘤病毒產(chǎn)品，在 2015 年 10 月獲批上市用于晚期黑色素瘤的治療。另外有 6 個(gè)溶瘤病毒產(chǎn)品處于 III 期臨床研究階段。

    3、溶瘤病毒聯(lián)用獲療效突破，有望釋放巨大市場(chǎng)潛力

    2015 年 10 月， FDA 批準(zhǔn) T-vec（Talimogene laherparepvec, Imlygic）用于手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治療，是 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)溶瘤病毒療法。但由于

    （1）僅有不到 10%的黑色素瘤患者適合 T-vec 的治療。 因?yàn)楹谏亓龌颊哌M(jìn)展到不可切除但又不需要激進(jìn)系統(tǒng)治療的病人并不常見；

    （2） T-vec 用于上市申請(qǐng)的 III 期臨床試驗(yàn)療效并不顯著，僅比對(duì)照組提高了 4.4 個(gè)月的中位生存期；

    （3） 2015 年后治療黑色素瘤臨床效果更好的新藥 Yervoy、 Opdivo、 Keytruda 等連續(xù)獲批;

    （4）醫(yī)護(hù)人員對(duì)于基因工程改造病毒這一全新的癌癥治療方法的接受需要時(shí)間；

    （5） Amgen 的團(tuán)隊(duì)并不擅長(zhǎng)銷售此類產(chǎn)品。

    使得 T-vec 每年的實(shí)際銷售額并不高。 T-vec 上市后經(jīng)過(guò)半年的推廣， 2016 年第二季度后銷售趨穩(wěn)。 2017 年 T-vec 的銷售額僅為 4233 萬(wàn)美元。

T-vec 的銷售情況

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    但是， 溶瘤病毒療法由于其良好的安全性和多途徑殺傷腫瘤的機(jī)制，使得其在腫瘤聯(lián)合用藥領(lǐng)域存在巨大的市場(chǎng)潛力。近期溶瘤病毒與其他抗癌藥物的聯(lián)合用藥的實(shí)驗(yàn)結(jié)果接連公布，溶瘤病毒在聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑等方面都顯現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。甚至在 PD-1 抑制劑治療效果不佳的三陰性乳腺癌和腦瘤中也顯示出良好的抗腫瘤效果（在臨床前研究中對(duì)三陰性乳腺癌的治愈率達(dá) 90%），顛覆了業(yè)內(nèi)對(duì)溶瘤病毒治療效果不看好的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)。

    1986年第一個(gè)癌癥免疫治療藥物IFN-α獲批用于毛細(xì)胞白血病。截至2017年，已有26個(gè)腫瘤免疫治療藥物獲批。近幾年，幾款臨床效果顯著的免疫治療藥物，尤其是腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1、CTLA-4等）、細(xì)胞治療和靶向CD3的雙向抗體的獲批，促進(jìn)了腫瘤免疫治療市場(chǎng)規(guī)模的迅速增長(zhǎng)。

    隨著新的免疫治療藥物不斷進(jìn)入市場(chǎng)和現(xiàn)有免疫治療藥物新適應(yīng)癥的不斷獲批，保守估計(jì)，該市場(chǎng)仍將以14.6%的增速增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)2022年將達(dá)到近千億美元，占據(jù)抗腫瘤藥物市場(chǎng)超過(guò)一半的份額。

全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)規(guī)模

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    由于病毒基因組小，相對(duì)易于通過(guò)基因工程手段進(jìn)行多種改造，且病毒的改造和包裝是生物醫(yī)學(xué)常規(guī)試驗(yàn)手段，技術(shù)相對(duì)成熟，價(jià)格也相對(duì)低廉。因此，溶瘤病毒更容易利用自身的特征和癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的不同來(lái)做相應(yīng)的改造，做到特異性靶向癌細(xì)胞。

    由于大部分癌細(xì)胞自身清除病毒的機(jī)制受損（如正常細(xì)胞清除病毒的關(guān)鍵因子蛋白激酶R(PKR)在癌細(xì)胞中缺失），所以病毒更容易在癌細(xì)胞中復(fù)制擴(kuò)散。另外，近幾十年，隨著研究的不斷深入，科學(xué)工作者們利用癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中很多信號(hào)通路和代謝等的不同，通過(guò)篩選特異病毒品種和改造病毒基因組，不斷提高溶瘤病毒對(duì)腫瘤的靶向性，降低其對(duì)正常細(xì)胞的危害，提高安全性。

    4、溶瘤病毒， 全球市場(chǎng)有望達(dá)百億美元

    目前已上市的 T-vec 的年平均費(fèi)用約為 5.4 萬(wàn)美元：?jiǎn)蝺r(jià)： 4872.45 美元（100 百萬(wàn)個(gè) PFU/ml）； 57.20 美元（1 百萬(wàn)個(gè) PFU/ml）用量：首次注射 3 周后進(jìn)行第二次注射，然后每?jī)芍茏⑸湟淮?，持續(xù)至少 6 個(gè)月，

    首次注射 1 百萬(wàn) PFU/ml，后續(xù)每次 100 百萬(wàn) PFU/ml

    年平均治療費(fèi)用： 53654.15 美元=11×4872.45+1×57.2 美元PD-1 抑制劑的年平均治療費(fèi)用約 15 萬(wàn)美元，預(yù)計(jì)全球峰值銷售額為 300 億美元，假設(shè)溶瘤病毒單用及聯(lián)用可以實(shí)現(xiàn)與 PD-1 抑制劑覆蓋同樣數(shù)量的患者，則溶瘤病毒未來(lái)的峰值銷售額可達(dá) 100 億美元。

    同樣，預(yù)計(jì)中國(guó) PD-1 抑制劑的峰值銷售額約 300 億人民幣，則溶瘤病毒在中國(guó)的峰值銷售額也約為 100 億元。

    未來(lái)隨著溶瘤病毒療法在癌癥聯(lián)合用藥潛能的不斷釋放、適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大和醫(yī)護(hù)人員接受程度的提高，溶瘤病毒聯(lián)合用藥有望復(fù)制 PD-1 抑制劑的發(fā)展路徑，迎來(lái)市場(chǎng)潛力的大爆發(fā)。

    溶瘤病毒是指一類天然的或經(jīng)過(guò)基因改造后可特異性的攻擊和破壞癌細(xì)胞、而對(duì)正常細(xì)胞損傷較小的病毒。很多病毒都有溶瘤作用，但大多數(shù)病毒病具有較強(qiáng)的病原性，并不能直接用來(lái)治療腫瘤。目前臨床研究較多的大部分是經(jīng)過(guò)基因改造的溶瘤病毒，如腺病毒、單純皰疹病毒、痘病毒、柯薩奇病毒。也有少數(shù)天然的未經(jīng)改造的溶瘤病毒，如呼腸孤病毒。其中以基因改造后的腺病毒和單純皰疹病毒研究最廣。

    溶瘤病毒作為一種新型的腫瘤治療方式一直廣受關(guān)注，但是目前獲批的有的兩款溶瘤病毒安柯瑞和 T-vec的銷售并不驚艷。PDB樣本醫(yī)院中安柯瑞 2016年的銷售額僅為 770萬(wàn)元， 2017 年 T-vec 的銷售額也僅為 4233 萬(wàn)美元。 我們認(rèn)為銷售受限的主要原因在于

    （1）無(wú)顛覆療效，獲批適應(yīng)癥有限；

    （2）給藥途徑（瘤內(nèi)注射）限制臨床使用

    但隨著臨床研究的不斷發(fā)展，近兩年溶瘤病毒在聯(lián)合用藥方面不斷有顛覆性臨床療效報(bào)道，尤其與 PD-1 抑制劑的聯(lián)合用藥方面， 證明有顛覆性臨床效果，副作用少且可控，并且聯(lián)用協(xié)同效應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)制也逐漸清晰。另外，溶瘤病毒給藥方式也不斷有新的突破，使得其他更便捷的給藥方式（如靜脈注射給藥等）成為可能，有利于溶瘤病毒用藥范圍的擴(kuò)大。

安柯瑞在 PDB 樣本醫(yī)院的銷售額增長(zhǎng)趨勢(shì)

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    溶瘤病毒的聯(lián)合用藥有望釋放溶瘤病毒巨大的市場(chǎng)潛力。目前除了已獲批的 T-vec 之外，其他 6 個(gè)處于 III 期的溶瘤病毒產(chǎn)品中，有 5 個(gè)（除 CG0070）都在進(jìn)行聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。

目前處在臨床 III 期的溶瘤病毒產(chǎn)品匯總

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    早期的聯(lián)合用藥主要都是與傳統(tǒng)腫瘤治療方式（放、化療等）的聯(lián)合用藥，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獲批，近兩年與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合用藥開始廣泛進(jìn)行。

已上市和 III 期臨床階段溶瘤病毒藥物的聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)情況（試驗(yàn)個(gè)數(shù)，截至 2018 年 4 月）

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    據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心報(bào)道，美國(guó)黑色素瘤發(fā)病率逐年增長(zhǎng)， 2017-2018 年發(fā)病人數(shù)高達(dá) 9 萬(wàn)，而死亡率卻呈下滑趨勢(shì)，并且五年存活率長(zhǎng)期保持在 91.5％，這或多或少受益于近年來(lái)醫(yī)藥領(lǐng)域在生物藥、靶向藥等方面不斷的創(chuàng)新和發(fā)展。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所指出晚期不可切除復(fù)發(fā)性黑色素瘤的治療方針包括病灶內(nèi)治療、癌癥免疫療法、阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制、普通化療以及姑息療法，而 T-Vec 則是一款融合了病灶內(nèi)治療和癌癥免疫療法雙重概念的生物藥，其目的是為了達(dá)到在裂解癌細(xì)胞的同時(shí)激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)抗癌能力。

美國(guó)黑色素瘤發(fā)病情況

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美國(guó)黑色素瘤患者死亡情況

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美國(guó)黑色素瘤治療指南

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美國(guó) 2018 年預(yù)計(jì)新增及死亡癌癥病例

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    二、溶瘤病毒前景光明

    2005年安柯瑞的獲批極大的加速了我國(guó)溶瘤病毒的研究。2005年后，我國(guó)溶瘤病毒的相關(guān)研究報(bào)道在全球溶瘤病毒報(bào)道中的占比迅速增加，在2012年達(dá)到峰值。2005年前，我國(guó)溶瘤病毒在研品種主要為腺病毒（Adv，66%）和單純皰疹病毒（HSV，10%），之后隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)的可用病毒品種逐漸豐富。2016年，我國(guó)最主要的四種在研溶瘤病毒品種主要是重組腺病毒（40.5%），重組單純皰疹病毒（18.9%），新城疫病毒（NDV 10.8%）和甲病毒屬M(fèi)1（alphavirus M1,10.8%）。

    目前，我國(guó)在研溶瘤病毒超過(guò)200種，近10個(gè)公開的、國(guó)內(nèi)公司自主研發(fā)的溶瘤病毒治療癌癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

    另外，還有一些值得關(guān)注的從國(guó)外引進(jìn)的處于臨床階段的品種和國(guó)內(nèi)在研的處于臨床前階段的品種。

    1、溶瘤病毒經(jīng)過(guò)20余年的科學(xué)和臨床研究積累，在病毒改造和作用機(jī)制方面的研究有了突破性的進(jìn)展，安全性問(wèn)題得到有效解決。

    2、隨著腫瘤免疫治療的科學(xué)認(rèn)識(shí)深入和后續(xù)諸多免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)品上市，溶瘤病毒與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療有望發(fā)揮兩者協(xié)同作用，對(duì)于有腫瘤免疫治療產(chǎn)品組合的制藥公司是一個(gè)很好的補(bǔ)充。

    3、FDA首個(gè)批準(zhǔn)的來(lái)自Amgen公司的溶瘤病毒藥物將會(huì)點(diǎn)燃資本市場(chǎng)對(duì)溶瘤病毒的投資熱情，將會(huì)有大量先前沉寂的生物技術(shù)公司在資本的推動(dòng)下加速其研發(fā)管線中溶瘤病毒項(xiàng)目的臨床開發(fā)進(jìn)度，可以預(yù)見未來(lái)將會(huì)有更多的溶瘤病毒及其組合免疫療法產(chǎn)品上市。

    4、給藥途徑上，溶瘤病毒目前主要是以瘤內(nèi)注射（局部給藥）為主，而系統(tǒng)性給藥（如靜脈注射）更有臨床應(yīng)用前景和商業(yè)價(jià)值，也是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，但目前溶瘤病毒的系統(tǒng)性給藥技術(shù)上尚不成熟，臨床應(yīng)用上仍需要時(shí)日。

    5、適應(yīng)癥選擇上，以臨床未滿足的適于局部給藥的體表腫瘤如頭頸部腫瘤、黑色素瘤等為突破口，向可局部介入給藥甚至系統(tǒng)性給藥的肺癌、肝癌、乳腺癌等市場(chǎng)更廣泛的疾病領(lǐng)域拓展。