2018年中國創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)回顧及未來發(fā)展前景分析[圖]

    18年，藥監(jiān)局、財政部、海關(guān)總署等多部委繼續(xù)落實42號文對創(chuàng)新藥的鼓勵。其中：藥監(jiān)局出臺了系列加強藥審部門與企業(yè)的溝通、加強知識產(chǎn)權(quán)保護的文件，創(chuàng)新藥企研發(fā)效率提升、知識產(chǎn)權(quán)獲得更好保護；同時，合理優(yōu)化臨床審批、加速創(chuàng)新藥臨床進展；加速罕見病審批，先后明確了罕見病用藥數(shù)據(jù)保護期、第一批罕見病目錄、加速境外罕見病用藥在我國上市等配套政策及文件；藥監(jiān)局、財政部、海關(guān)總署等多部委降低增值稅率及進口關(guān)稅、醫(yī)保準入談判等角度加快落實了創(chuàng)新藥的配套支付文件；加快接受境外數(shù)據(jù)及境外藥品在我國上市，倒逼國內(nèi)企業(yè)進行國際化競爭。

2018年創(chuàng)新藥相關(guān)政策回顧

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    2018年，有關(guān)部門出臺了系列加強藥審部門與企業(yè)的溝通、加強知識產(chǎn)權(quán)保護的文件，創(chuàng)新藥企研發(fā)效率提升、知識產(chǎn)權(quán)獲得更好保護。對于創(chuàng)新藥物、改良型新藥、生物類似藥、復雜仿制藥等，明確就就現(xiàn)行藥物研發(fā)與評價指南不能涵蓋的關(guān)鍵技術(shù)等問題所進行的溝通交流，建立多種形式的溝通交流辦法；對防治嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品加快審評審批并明確、縮短審評時限。同時，首次發(fā)布藥品試驗數(shù)據(jù)保護實施辦法，對在中國境內(nèi)獲批上市的創(chuàng)新藥給予6年數(shù)據(jù)保護期，創(chuàng)新治療用生物制品給予12年數(shù)據(jù)保護期。對罕見病用藥或兒童專用藥，自該適應癥首次在中國獲批之日起給予6年數(shù)據(jù)保護期。發(fā)布關(guān)于加強藥品審評審批信息保密管理的實施細則，維護藥品注冊申請人的合法權(quán)益，規(guī)范和加強審評審批信息保密管理，明確將13種情形視為泄露保密信息。

2018年加強溝通、加強IP保護重要政策文件回顧

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    合理優(yōu)化臨床審批。臨床試驗從一次審批改為動態(tài)監(jiān)管，創(chuàng)新藥加速進入臨床。2018年7月27日，藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》，臨床默許制正式實施，明確自受理繳費之日起60日內(nèi)，未收到藥審中心否定或質(zhì)疑意見的，申請人可以按照提交的方案開展臨床試驗，我們認為臨床默許制大幅縮短了創(chuàng)新藥進入臨床的時間。同時，加強臨床試驗的監(jiān)管和規(guī)范，包括臨床試驗藥物生產(chǎn)的監(jiān)管及明確在臨床試驗許可后，應定期向藥審中心提供藥物研發(fā)期間安全性更新報告。

2018年臨床審批重要政策文件回顧

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    2018年，國家衛(wèi)健委、藥監(jiān)局進一步深化落實藥審制度，為創(chuàng)新藥的發(fā)展清掃“陳規(guī)舊律”，抓住重點，為創(chuàng)新藥的加快發(fā)展提供了優(yōu)化的制度環(huán)境。2017年10月，國務院辦公廳下發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》從頂層設計角度對藥審體制進行改革，標志著中國醫(yī)藥行業(yè)進入了屬于創(chuàng)新藥發(fā)展的黃金時期。而在《意見》下發(fā)后的一年中，我們也看到NMPA與國際接軌，大幅縮短海外新藥在國內(nèi)上市的審批時間，使患者得以享受更優(yōu)越的治療方式。另一方面，國內(nèi)藥企在政策扶持的激勵下，也迸發(fā)出高昂的研發(fā)熱情，研發(fā)投入不斷提高，新藥上市/臨床申請數(shù)量也同比提高。
從NMPA審批速度來看，2018年新藥上市優(yōu)先審批數(shù)量同比大幅提高。2017年共152個新藥申請和63個臨床試驗申請納入優(yōu)先審批，而2018年至10月底，已有223個新藥上市申請和40個臨床試驗申請納入優(yōu)先審批。

2017-2018上市申請和臨床申請優(yōu)先審批數(shù)量

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    2018年創(chuàng)新藥審評仍在加速。尤其是臨床急需藥物加速在中國上市，免疫治療領域4個PD-1單抗獲批上市，腫瘤治療小分子抑制劑領域8個重磅小分子靶向藥獲批上市，丙肝領域3個DAA藥物上市；除此之外，九價HPV疫苗、長效抗艾滋融合蛋白、聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子獲批上市。

2018年上市重磅新藥回顧

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    臨床數(shù)據(jù)自查核查風波平息，國產(chǎn)新藥2018年上市速度回暖。2016年以前衛(wèi)健委實施舊的化學藥品分類制度，對于新藥的審查和臨床療效等審核要求不高，因此上市國產(chǎn)新藥數(shù)量較多，但從藥品適應癥、臨床療效來說大多數(shù)品種價值并不大。由于國內(nèi)藥品臨床管理落后，批件擠壓等問題，2015年開始衛(wèi)健委實行藥品臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作，大量藥企在此風波中撤回藥品申報批件，這也導致2015-2017年新獲批的1類化藥數(shù)量明顯下滑，甚至2017年全年沒有國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥獲批。在經(jīng)歷臨床數(shù)據(jù)自查核查風波和創(chuàng)新藥新政改革后，2018年國產(chǎn)創(chuàng)新藥市場重新迎來春天，重整旗鼓再出發(fā)，截止2018年11月底，共有5個國產(chǎn)1.1.類新藥獲批，獲批數(shù)量創(chuàng)2012年來新高。更重要的是，從藥品質(zhì)量和療效來說，也有巨大提升，標志著國內(nèi)新藥研發(fā)體系逐漸向歐美等發(fā)達國家靠攏。

2008-2018新上市的國產(chǎn)1.1類化藥和1類生物制品數(shù)量

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    縱觀歷年獲批國產(chǎn)新藥，2018年是創(chuàng)新藥發(fā)展的重要時間點。2011年之前，國內(nèi)獲批的1類新藥主要以乙肝藥物為主，并沒有抗腫瘤藥物，國內(nèi)用藥結(jié)構(gòu)不合理。直至2011年，貝達藥業(yè)首先推出肺癌靶向藥物?？颂婺幔M管?？颂婺崾菄饪拱┧幍母牧妓帲瑢τ趪鴥?nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)來說也是重要的突破，隨后恒瑞醫(yī)藥在

    2014年獲批阿帕替尼，成為第二個獲批的國產(chǎn)1類抗腫瘤藥。而在2018年，共有3個腫瘤靶向小分子藥物獲批上市，這也標志著國內(nèi)以抗腫瘤藥物為主的創(chuàng)新藥正式進入收獲期。2018年12月17日，君實生物的PD-1大分子抗體藥物完成審評審批，成為首個國產(chǎn)1類免疫藥物。

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    國產(chǎn)靶向抗癌藥市場空間巨大，政策扶持力度強。國產(chǎn)靶向抗癌藥相對國外進口藥物在價格上有較大的優(yōu)勢，上市以后放量迅速，?？颂婺峥備N售額從2011年的6千萬迅速增長至2017年的10億，而阿帕替尼在樣本醫(yī)院的銷售額也從2016年的8千萬增長至2017年的1.6億元，2017年總體銷售額約在14億元。此外，相比進口靶向抗癌藥，國產(chǎn)藥物價格較低，也更容易進入醫(yī)保覆蓋范圍，從而保障藥品的迅速放量。

2011-2018H1埃克替尼總銷售額

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2016-2018單季度阿帕替尼樣本醫(yī)院銷售額

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    國家談判品種不納入藥占比考核，掃除放量障礙。11月29日，國家醫(yī)保局等部委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于做好17種國家醫(yī)保談判抗癌藥執(zhí)行落實工作的通知》。文中明確提到醫(yī)保部門開展2018年醫(yī)療機構(gòu)年底費用清算時，談判藥品費用不納入總額控制范圍，對合理使用談判藥品的費用要按規(guī)定單獨核算保障。這也為抗癌藥的銷售清除了制度障礙，有利于抗腫瘤靶向藥物的市場增長。

    從獲批的品種來看，小分子靶向抗癌藥是主流品種。目前國內(nèi)獲批的五款靶向抗癌藥均為小分子藥物，主要原因是海外小分子藥物品種相對成熟，國內(nèi)企業(yè)可以通過“MeToo”或“MeBetter”的戰(zhàn)略設計分子構(gòu)型，研發(fā)相關(guān)產(chǎn)品，從而提高新藥成功率。這對于創(chuàng)新藥研發(fā)體系較弱的國產(chǎn)藥物來說，是一條風險較為可控、收益較為可觀的道路。

    PD-1/PD-L1藥物市場規(guī)模有望達到百億規(guī)模。PD-1/PD-L1可以對多種腫瘤疾病產(chǎn)生效果，具有廣譜的抗癌性質(zhì)。隨著適應癥的不斷擴大，其相應的市場規(guī)模也將不斷增長。據(jù)測算，到2022年，國內(nèi)PD-1/PD-L1的市場規(guī)模有望達到37.5億元，而到2030年將接近100億元。

2018-2030年中國PD-1和PD-L1市場規(guī)模預測（單位：億元）

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    四款國產(chǎn)PD-1藥物進入上市申請階段，多家企業(yè)競相研發(fā)PD-1/PD-L1藥物。目前國產(chǎn)PD-1/PD-L1研發(fā)進入白熱化競爭階段，其中恒瑞醫(yī)藥、君實生物、信達生物和百濟神州的四款PD-1藥物均已提交上市申請，君實生物提交適應癥為黑色素瘤，其余適應癥均為霍奇金經(jīng)典淋巴瘤。而處于二線梯隊的PD-1/PD-L1產(chǎn)品也數(shù)量眾多，包括沃森生物參股的嘉和生物、藥明生物以及樂普生物控股的泰州翰中，目前臨床進展也較為迅速。2018年12月17日，君實生物特瑞普利單抗完成審評審評，成為第一個獲批上市的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。

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    多適應癥開拓市場空間，國產(chǎn)PD-1藥物實行差異化臨床布局。從進度最為領先的四個國產(chǎn)PD-1藥物臨床試驗布局情況來看，在國內(nèi)高發(fā)病種方面，四家企業(yè)均有所布局，并且臨床進展較快，比如非小細胞肺癌、食管癌和胃癌等。而在發(fā)病率較低的癌癥中，不同企業(yè)采取差異化道路，例如恒瑞醫(yī)藥在結(jié)直腸癌、小細胞肺癌和軟組織肉瘤等病種上進展較快，君實生物則在三陰性乳腺癌、腎癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和頭頸鱗癌等小病種上進行臨床試驗，百濟神州和樂普生物的PD-1藥物對于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或基因錯配修復缺陷晚期實體瘤也較為關(guān)注，而信達生物目前專注于幾個大病種。

主要生產(chǎn)企業(yè)PD-1產(chǎn)品適應癥情況

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    小分子靶向藥爆發(fā)，8個品種獲批上市

    2018年小分子靶向藥加速上市。其中包括3個多靶點抑制劑安羅替尼、侖伐替尼、呋喹替尼，2個ALK抑制劑阿來替尼、塞瑞替尼，1個HER2抑制劑吡咯替尼，1個蛋白酶體抑制劑伊沙佐米，1個PARP抑制劑奧拉帕尼。

    正大天晴的安羅替尼是重磅品種之一。其首個適應癥是非小細胞肺癌三線，臨床數(shù)據(jù)顯示其中位數(shù)無疾病進展生存期達到5.4個月，對照組僅1.4個月，中位數(shù)總生存期為9.6個月，對照組為6.3個月。安羅替尼在研適應癥還包括軟組織肉瘤、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、胃癌、肝細胞癌、腎癌等十余個癌種，2018年銷售額預計超10億元。

    侖伐替尼是日本衛(wèi)材研發(fā)的肝癌用藥明星品種，也被譽為“更適合中國人的肝癌靶向藥”。試驗顯示，侖伐替尼組患者的中位總生存期為13.6個月，對照組為12.3個月；中位無疾病進展生存期為7.4個月，對照組為3.7個月，中國人細分數(shù)據(jù)顯示中位數(shù)總生存期為15個月，對照組為10.2個月。值得注意的是，默沙東與衛(wèi)材公司侖伐替尼達成了深度合作協(xié)議，交易總額含里程碑費用達57.55億美元，開展Keytruda與侖伐替尼的多個實體瘤適應癥聯(lián)用臨床試驗。

    呋喹替尼原研公司是和記黃埔。首個獲批適應癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線，在研適應癥還有非小細胞肺癌、胃癌等癌種。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線適應癥臨床數(shù)據(jù)顯示，呋喹替尼組中位數(shù)總生存期和中位數(shù)無疾病進展生存期分別為9.3個月和3.7個月，對照組分別為6.57個月和1.8個月。

    塞瑞替尼是諾華制藥研發(fā)的二代ALK抑制劑。其中位數(shù)無疾病進展生存期達到16.7個月，顯著優(yōu)于一代的克唑替尼，阿來替尼是羅氏的重磅新藥，IRC評估的中位數(shù)無疾病進展生存期達到25.7個月，研究者評估的中位數(shù)無疾病進展生存期高達34.8個月，阿來替尼有望成為ALK抑制劑重磅新藥。

    吡咯替尼是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)新藥。結(jié)構(gòu)與PumaBiotech的來那替尼有一定相似性，但吡咯環(huán)的引入大幅改善了來那替尼的安全性問題，成為當前HER2小分子抑制劑同類最佳。在研適應癥還包括聯(lián)用赫賽汀用于乳腺癌維持治療及乳腺癌術(shù)前新輔助。

    伊沙佐米是蛋白酶體抑制劑，補充了中國多發(fā)性骨髓瘤患者的用藥選擇。臨床數(shù)據(jù)顯示復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者中，伊沙佐米+來那度胺+地塞米松的試驗組，PFS達到20.6個月，顯著優(yōu)于對照組（安慰劑+來那度胺+地塞米松）的14.7個月。且伊沙佐米是口服劑型，改變了傳統(tǒng)蛋白酶體抑制劑需要頻繁注射的現(xiàn)狀。有望成為多發(fā)性骨髓瘤領域重磅新品。

    丙肝DAA藥物齊聚。包括吉列德的索磷布韋維帕他韋、默沙東的艾爾巴韋格拉瑞韋、歌禮藥業(yè)的丹諾瑞韋鈉片。索磷布韋維帕他韋在丙肝患者在治療前無需再檢測基因分型，治愈率（SVR12）高達92%-100%。艾爾巴韋格拉瑞韋片，用于治療基因1、4型初治或經(jīng)治復發(fā)慢性丙肝患者。達諾瑞韋鈉片是歌禮藥業(yè)研發(fā)的新一代NS3/4A蛋白酶抑制劑，在基因1型非肝硬化患者中治愈率(SVR12)達97%;在基因4型非肝硬化患者中的治愈率達100%。

    其他領域重磅新品如默沙東的九價HPV疫苗、前沿生物抗艾滋長效藥、恒瑞醫(yī)藥的長效升白，也有望成為重磅品種，九價HPV疫苗受益于存量需求爆發(fā)，有望快速放量，艾博衛(wèi)泰憑借國產(chǎn)新藥的身份、獨特的給藥方式及現(xiàn)有耐藥市場的開發(fā)，有望占據(jù)一定市場份額。恒瑞醫(yī)藥的硫培非格司亭有望在化療輔助領域快速推廣。

    展望未來兩年，免疫治療領域有多個PD-1/PD-L1有望上市，小分子靶向藥領域多個ALK抑制劑、EGFR抑制劑、BTK抑制劑、NTRK抑制劑、PARP抑制劑、JAK1/2抑制劑有望上市，其中包括一批國產(chǎn)創(chuàng)新藥競爭格局有望重塑。

2019年-2020年有望上市重磅新藥展望

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    化藥制劑板塊由于新藥研發(fā)支出較大，在所有板塊中研發(fā)投入最高。綜合對比不同板塊，化學制劑的研發(fā)投入絕對值最大，2017年達139.0億元，2018年上半年75.5億元。行業(yè)總體研發(fā)費用提升增速較快，2013年到2017年復合增速達到22.51%，2018年上半年同比增長37.74%。

醫(yī)藥行業(yè)各版塊研發(fā)支出（單位：億元）

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    相關(guān)報告：智研咨詢發(fā)布的《2019-2025年中國醫(yī)藥制造外包（CMO）行業(yè)市場深度調(diào)研及投資前景研究報告》