2018年中國心臟瓣膜市場發(fā)展現狀及TAVR發(fā)展現狀、格局及TAVR發(fā)展前景分析[圖]

    心臟瓣膜疾病堪比部分癌癥，卻未受到重視，北京阜外醫(yī)院一項研究顯示，重度主動脈瓣狹窄患者經藥物治療、經導管主動脈瓣臵換術（TAVR）及外科主動脈瓣臵換術（SAVR）的1年全因死亡率分別為43.6%、7.3%、6.45%，藥物治療效果不佳，手術效果良好。而國外多項頭對頭的試驗顯示TAVR治療重度主動脈瓣狹窄患者短中期效果不劣于甚至明顯優(yōu)于開刀手術，TAVR具有創(chuàng)傷小、恢復快、死亡率低等優(yōu)點，經導管心臟瓣膜為顛覆式創(chuàng)新產品，就像當年心臟支架顛覆傳統(tǒng)搭橋手術一樣。

    經導管心臟瓣膜包括主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣、肺動脈瓣，目前經導管主動脈瓣（TAVR）技術發(fā)展較為成熟。我們估計2018年全球TAVR市場規(guī)模達37.5億美元，未來市場空間100-150億美元，再考慮經導管二尖瓣、三尖瓣、肺動脈瓣修復/臵換，估計全球經導管心臟瓣膜市場空間在300億美元以上。估計國內TAVR市場空間高達240億元，整個經導管心臟瓣膜市場空間達400億元以上。

    一、現狀

    隨著人口老齡化，瓣膜性心臟病的發(fā)病率明顯增加，目前傳統(tǒng)外科手術治療仍是多數重度瓣膜病變患者的首選治療手段，但存在創(chuàng)傷大、術后死亡率、并發(fā)癥較高等風險。近年來，經導管瓣膜臵入/修復術逐漸成熟并廣泛應用，尤其是經導管主動脈瓣臵入術（TAVR/TAVI）和經導管二尖瓣夾合術的循證學依據較為充分，創(chuàng)傷大大減少，得到了歐洲和美國心臟瓣膜疾病治療指南的推薦，是心臟瓣膜疾病介入治療領域里程碑式的進展。

    估計2018年全球實施TAVR約12.5萬例，估計單價3萬美元左右，2018年全球TAVR市場約37.5億美元，2025年全球將實施TAVR例數達28.9萬例，我們估計單價2-3萬美元，屆時TAVR市場規(guī)模70億美元左右，隨著全球人口老齡化及中國市場的發(fā)展，我們估計TAVR最終空間達100-150億美元，再考慮經導管二尖瓣、三尖瓣、肺動脈瓣修復/臵換，估計整個經導管心臟瓣膜市場空間在300億美元以上。

TVTCHICAGO會議估計全球2025年TAVR接近29萬例

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    心臟瓣膜病根據病因可以分為風濕性瓣膜病和退行性瓣膜病，根據發(fā)達國家瓣膜病流行病學研究發(fā)現，隨著醫(yī)療水平的提高和人口老齡化的到來，風濕性瓣膜病的患病率逐年下降，而退行性瓣膜病患病率呈不斷上升趨勢，我國正處在由風濕性瓣膜病向退行性瓣膜病過渡時期。

瓣膜病逐漸由風濕性瓣膜病向退行

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    據調查數據顯示，在11911名隨機選擇的成人中有615名成人發(fā)現了中度或重度瓣膜病，患病率隨著年齡的增長而增加，從18-44歲人群患病率的0.7％增加到75歲及以上年齡組的13.2％。分病種來看，隨著年齡的增長，二尖瓣關閉不全的患病率大幅增加，從18-44歲人群患病率的0.5%增加到75歲以上年齡組的9.3%，二尖瓣關閉不全在高年齡段（≥65歲）的患病率也遠大于其他病種。

美國瓣膜病整體脈瓣疾病患病率趨勢

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美國二尖瓣及主動脈瓣具體病種患病率

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    人的心臟是個“四居室”，上面兩個房間是左心房和右心房，下面兩個房間是左心室和右心室，心房與心室之間的門叫房室瓣，按形態(tài)可分為二尖瓣和三尖瓣，左心房與左心室之間的門是二尖瓣，右心房與右心室之間的門是三尖瓣。此外，左心室與主動脈之間的門是主動脈瓣，右心室與肺動脈之間的門是肺動脈瓣，這四扇門都是單向開啟，掌控血液按照右心房-右心室-肺動脈、左心房-左心室-主動脈的方向順利流通。

    如果瓣膜這扇門無法正常開關，就會影響血液正常流動，通常瓣膜會出現兩種問題，一種是狹窄，指瓣膜不能完全打開，這會導致通過瓣膜的血流量不足；另一種叫瓣膜關閉不全或反流，血液會反流到原先供血的腔室，導致通過這扇門的有效血流量減少，心臟經常做無用功，進而影響全身的血流量。

    主動脈瓣狹窄是逐漸發(fā)展的，一旦病人出現癥狀，比如活動量下降、氣喘等，如果沒有得到治療，就將會出現更嚴重的癥狀，比如暈厥、心絞痛，甚至猝死。根據調查數據顯示，一旦發(fā)展為重度主動脈瓣狹窄，2年的生存率僅為50%左右，5年生存率僅為20%。嚴重的主動脈瓣膜狹窄比很多疾病，甚至轉移性的癌癥的預后更差。

各種癌癥生存率

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有嚴重臨床癥狀的主動脈瓣狹窄疾病患者生存率

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    根據回顧性分析2008-01-01至2015-01-01期間阜外醫(yī)院收治的421名75歲以上的鈣化性主動脈瓣狹窄患者資料，隨訪顯示1年的全因及心源性死亡率分別為22.3%（94例）和19.7%（83例），其中重度狹窄組的藥物治療、經導管主動脈瓣臵換術（TAVR）及外科主動脈瓣臵換術（SAVR）的全因死亡率分別為43.6%、7.3%、6.45%，手術較藥物治療死亡率均明顯降低。

    慢性重度二尖瓣反流（MR）無癥狀者5年內心血管死亡和心血管事件發(fā)生率分別為（14±3）%和（33±3）%，而出現嚴重心力衰竭者（NYHAIII級和以上）每年死亡率達34%。臨床研究顯示藥物治療只能改善患者癥狀，而不能延長其生存時間或手術時機。外科瓣膜修復或臵換術被認為是治療MR的標準方法，已被證實能夠緩解患者癥狀及延長其生存時間。然而，50%的MR患者因為心功能低下、合并癥多、高齡等高危因素不適合外科手術而得不到有效治療。近十幾年來，經導管二尖瓣介入治療技術快速發(fā)展，為MR患者帶來了新希望。

    二、人工心臟瓣膜

    人工心臟瓣膜的應用始于20世紀60年代，是醫(yī)療器械領域最重要的發(fā)明之一，在此之前，中重度瓣膜疾病患者幾乎沒有救治希望，我們認為全球瓣膜的發(fā)展大致經歷了三個階段：

    1)2000年以前機械瓣占據人工瓣膜主流市場

    從第一個球籠瓣開始，早期臨床應用的都是機械瓣，其中著名的還有球蝶閥瓣、單葉機械瓣、雙葉機械瓣等，2000年以前，機械瓣的使用占據主流市場，美敦力和圣猶達的機械瓣產品曾占據全球人工瓣膜80%以上的市場。

    2)2000年后生物瓣逐漸替代機械瓣成為主流

    由于機械瓣膜患者需終身抗凝和術后抗凝相關并發(fā)癥未能解決，外科醫(yī)生提出用豬主動脈瓣或牛的心包組織改性處理后制作生物瓣膜，不僅縮短抗凝治療時間到3-6個月，隨后就可以不用擔心凝血而隨時導致的風險。2000年后，大量循證醫(yī)學數據開始支持生物瓣，生物瓣逐漸替代機械瓣成為主流。據調查數據顯示，2010年左右，全球生物瓣占比超過機械瓣，特別是以退行性病變?yōu)橹饕委熑后w的歐美發(fā)達國家，生物瓣使用率已經達到70%以上。但是國內因為風心病患者占多數及支付等因素，機械瓣仍占多數。

    3)2007年后介入瓣開始取代機械瓣、生物瓣

    2007年是介入瓣膜發(fā)展的里程碑，隨著愛德華的經導管心臟瓣膜EdwardsSAPIEN及美敦力的Corevalve上市，主動脈瓣膜臵換進入微創(chuàng)時代。TAVR只需在病人的其中一處血管（如大腿）開一個小口，把導管由該處伸延至心臟合適位臵后，再將介入瓣膜釋放后固定在原有瓣膜位臵，達到替代原有瓣膜功能的目的。介入瓣膜相當于一個“大型支架”+生物瓣膜，“大型支架”主要起固定和支撐作用，生物瓣膜縫在上邊，掌管血流的出入。

    經歷產品迭代和臨床試驗驗證后，TAVR被證實在越來越多的患者上能獲得比傳統(tǒng)開刀臵換機械瓣、生物瓣更好的療效，2014年TAVR首次被寫進ACC/AHA指南，用于無法外科手術或高危的重度主動脈瓣狹窄患者，同年愛德華的二代經導管主動脈瓣SAPIENXT進入美國、三代產品SAPIEN3歐洲上市，最后有望拓展到低危組。

    TAVR在今年初ACC2019會議上大放異彩，會上公布了PARTNET3研究1年期和EVOLUT的2年期研究結果，PARTNER3顯示TAVR（SAPIEN3）在低危組重度主動脈瓣狹窄患者術后12月主要指標完勝外科開刀手術，EVOLUT顯示TAVR（EvolutR78%和EvolutPRO22%）在低危組重度主動脈瓣狹窄患者術后24月主要指標跟外科開刀手術相當，但在12月時，TAVR患者血流動力學指標更優(yōu)。

    PARTNET3采用球囊擴張式瓣膜（SAPIEN3）作為介入瓣與手術組進行對照，EVOLUT研究采用第二代和第三代自膨脹介入瓣膜（EvolutR78%和EvolutPRO22%）與手術組進行對照，兩項試驗均納入超過1000例患者。PARTNET3結果顯示TVAR組的主要終點事件（死亡、卒中、再住院）發(fā)生率顯著低于手術組（8.5%vs15.1%）。Evolut研究2年期結果顯示，TVAR組的主要終點事件（死亡和致殘性腦卒中）發(fā)生率為5.3%，SVAR組為6.7%（P>0.999），主要指標相當，但TVAR組患者的血流動力學指標優(yōu)于SVAR組，需要指出的是該試驗僅有22%的患者使用了美敦力第三代經導管主動脈瓣膜EvolutPRO。

    根據調查數據顯示，COAPT研究共納入614例心衰合并3+和4+的繼發(fā)性二尖瓣反流患者，并隨機分為標準心衰藥物組（312例）和MitraClip+標準心衰藥物組（302例）。術后每半年隨訪一次，計劃隨訪5年。此次2年隨訪結果表明，與標準心衰藥物組相比，MitraClip+藥物組患者的死亡及心衰住院風險顯著降低（67.9%vs.45.7%），顯示出TMVR在治療繼發(fā)性二尖瓣反流患者中的潛力。
1984年我國完成了第一例經皮冠狀動脈介入（PCI）治療，2000年后我國PCI進入了快速發(fā)展期，到2001年，全國完成了PCI16345例，成功率為97%，全年實施冠狀動脈介入術例數超過了過去15年的總和，開展冠狀動脈介入術的醫(yī)院增加到超過200家醫(yī)院。援引國際循環(huán)網站刊載的第二十二屆全國介入心臟病學論壇（CCIF2019）資料顯示，2018年我國開展PCI共91.5萬例，比2000年增長了75倍，CAGR達27.2%，估計全國2000多家醫(yī)院可開展PCI。雖然目前國內TAVR屬于早期階段，但發(fā)展勢頭迅猛，我們認為有望復制PCI對冠脈搭橋的替代和超越。

    三、TAVR

    1、TAVR現狀

    根據《經導管主動脈瓣臵換術中國專家共識》，西方國家主動脈瓣狹窄發(fā)病率在年齡≥65歲人群中約2.0%，在年齡≥85歲人群中約4.0%。國內尚缺乏主動脈瓣病變的流行病學的權威數據，我們認為東西方瓣膜疾病患病率存在比較大的差異，歐美人群主動脈瓣狹窄患病率高于東亞人群，中國主動脈瓣反流患病率可能比狹窄更高。

    根據院患者的超聲心動圖數據庫統(tǒng)計分析，在65~74歲（49995例病例）和≥75歲（34671例病例）的患者中，中度或重度主動脈瓣關閉不全（AR）的檢出率分別為2.12%和2.85%，中度或重度主動脈瓣狹窄（AS）的檢出率分別為0.75%和0.89%，兩組在嚴重主動脈瓣關閉不全（SAR）和嚴重主動脈瓣狹窄（SAS）的檢出率分別為0.52%VS0.95%，0.54%VS0.57%。可見，中國老年人在主動脈瓣退行性病變中更傾向于主動脈瓣關閉不全。

    TAVR目前主要用于治療嚴重主動脈瓣狹窄（SAS），未來也可能部分用于治療主動脈瓣反流（SAR），65~74歲和≥75歲的患者嚴重主動脈瓣狹窄患病率分別為0.54%、0.57%，65~74歲和≥75歲的患者中重度主動脈瓣反流窄患病率分別為2.12%和2.85%。我們認為TAVR未來會實際應用在嚴重主動脈瓣狹窄、部分重度主動脈瓣狹窄以及部分中重度主動脈瓣反流患者，綜合考慮嚴重主動脈瓣狹窄和反流，我們估計TAVR在65歲及以上人群中適用率為1%。

    根據國家統(tǒng)計局及《2015-2050年中國人口老齡化趨勢與老年人口預測》，2050年我國65歲及以上人群達3.82億人，按照1%的適用率，估計國內TAVR適用人群382萬人。

2015-2025年國內TAVR適用人群及預測

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    目前國內經導管主動脈瓣膜系統(tǒng)價格大概25萬元左右，價格較貴，技術難度亦較大，我們估計目前僅100多家醫(yī)院開展過TAVR。隨著技術的推廣，熟練的醫(yī)生越來越多，價格將會是TAVR滲透率的關鍵因素。如果考慮未來TAVR瓣膜改進，治療主動脈瓣反流效果越來越好，TAVR空間進一步打開。

    2、TAVR國內格局

    目前國產的杭州啟明醫(yī)療的介入人工心臟瓣膜系統(tǒng)VenusA-Valve和蘇州杰成醫(yī)療的介入人工生物心臟瓣膜J-Valve已經通過創(chuàng)新器械特別審批在2017年獲批上市，愛德華生命科學的SAPIEN退審，2018年初剛開展最新一代經導管主動脈瓣膜系統(tǒng)Sapien3的臨床試驗，微創(chuàng)的VitaFlow正在審批中，美敦力已經退審，沛嘉的經導管主動脈瓣膜系統(tǒng)TaurusOne正在臨床。除了杰成，其他企業(yè)產品為經皮入路，為主流入路，國外經心尖入路比例一般不超過20%，啟明醫(yī)療經導管主動脈瓣2017年獲批，比競品早了2年多，先發(fā)優(yōu)勢明顯。

國內經導管主動脈瓣系統(tǒng)競爭格局

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    我國TAVR候選患者與西方國家存在一定的差異：①我國二葉式主動脈瓣比例較高，二葉式主動脈瓣患者所占率在40%~50%，遠高于西方國家的1.6%~9.3%，西方國家多項大規(guī)模TAVR臨床研究將二葉式主動脈瓣列為排除標準。②我國患者的主動脈瓣鈣化程度較高。③我國主動脈瓣反流多于主動脈瓣狹窄。④股動脈內徑較細，我國TAVR候選病例的股動脈平均內徑為6.5mm。

    雖然國內TAVR起步晚，但是發(fā)展迅速，由于國產廠家針對國內患者與歐美患者存在的差異，不斷改進產品，設計出適合國內患者主動脈瓣二瓣化比例較高、鈣化重、反流患者較多的產品，美國愛德華和美敦力產品在中國臨床試驗效果不好乃至退審，估計國內TAVR市場未來主要是國產競爭。

國內經導管主動脈瓣產品

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2018-2030年國內TAVR終端市場規(guī)模極增速預測

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    3、TAVR發(fā)展趨勢

    TAVR的主要并發(fā)癥有傳導阻滯（需要植入起搏器）、瓣周漏、腦卒中、出血等，隨著TAVR產品改進和醫(yī)生熟練度的提高，TAVR術后30天死亡率和腦卒中發(fā)生率不斷降目前新一代。

    TAVR瓣膜術后30天死亡率1.0-3.6%，大中風發(fā)生率為0.5-3.2%、主要血管并發(fā)癥（出血等）為3.8-7.2%，永久起搏器植入率為5.3-35.5%，中重度瓣周漏為0.6-5.7%低。

    未來TAVR瓣膜的發(fā)展方向主要有可回收、雙層裙邊設計（減少內漏）、合適的瓣膜長度、輸送系統(tǒng)尺寸小型化、預裝載、延長生物材料使用壽命等，旨在手術更簡單、定位更精準、術后更安全。

    相關報告：智研咨詢發(fā)布的《2019-2025年中國心臟瓣膜行業(yè)市場潛力現狀及投資戰(zhàn)略研究報告》