中國癌癥發(fā)病人數(shù)、死亡人數(shù)全球第一，近幾年抗腫瘤藥市場增速較快，未來抗腫瘤創(chuàng)新藥市場發(fā)展空間非常大[圖]

    一、中國癌癥發(fā)病人數(shù)、死亡人數(shù)全球第一

    據(jù)2018年全球癌癥年報統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018年全球預(yù)計有1810萬癌癥新發(fā)病例，亞洲占比近50%。全球死亡病例高達960萬，亞洲則占了近60%的比例。2014年我國癌癥新發(fā)病例為380.4萬例，死亡病例229.6萬，在癌癥發(fā)病率和死亡率不斷上升的情況下，當前中國的癌癥發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均位居全球第一。因此，從流行病學(xué)的角度來說，我國抗腫瘤藥的市場空間潛力是非常大的。

    2018年全球癌癥發(fā)病人數(shù)

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    相關(guān)報告：智研咨詢發(fā)布的《2019-2025年中國肺癌藥物行業(yè)市場研究及發(fā)展趨勢研究報告》

    2018年全球癌癥死亡人數(shù)

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    在發(fā)病率前十的癌種中，肺癌在中國和全球都是發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)最高的癌種，可能與全球日益惡化的空氣污染有關(guān)。另外，相較于全球，我國胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌和胰腺癌這類消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)占比較大，這可能是由于國內(nèi)外較大的飲食差異所導(dǎo)致。

全球和中國癌癥發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)TOP10

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    二、全球抗腫瘤藥市場快速增長，靶向、免疫藥物占據(jù)發(fā)達國家抗腫瘤藥市場主要份額

    隨著環(huán)境污染的加劇、生活壓力的加大，全球腫瘤發(fā)病率不斷上升，腫瘤診斷及治療藥物的需求非常旺盛，未來10年抗腫瘤藥物的市場空間非?？捎^。而靶向藥物特異性高、毒副作用較小，對多種惡性腫瘤具有顯著療效，近十年間已成為抗腫瘤新藥的主流。

    1997年FDA批準了第一個靶向腫瘤藥物:利妥昔單抗，開啟了腫瘤治療的新時代；1997年至2005年間有少數(shù)靶向小分子和大分子單抗上市，靶向藥物正在快速發(fā)展中；2005至2017年間FDA批準的抗腫瘤藥物中，靶向藥物所占比例越來越高。2015年批準的14個抗腫瘤藥物中，靶向藥物達到12個，2016、2017年批準的全部都是靶向藥物。

    分類來看，1997-2017年間，F(xiàn)DA共批準141個抗腫瘤藥物上市（不含輔助藥物），其中化學(xué)藥物106個，生物制品35個（包括2個ADC）；106個化學(xué)藥物中包括50個常規(guī)化療藥物和56個分子靶向藥物。占比方面，靶向小分子藥物比重為40%，常規(guī)化療藥物35%，生物制品25%。

    1997-2017年FDA批準的腫瘤治療藥物分類占比

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    具體來看，小分子藥物來那度胺過去數(shù)年保持高速增長，在2017超越利妥昔單抗成為銷售額第一的抗腫瘤藥物；羅氏的抗癌三劍客：利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗占據(jù)2-4位；免疫療法的代表，2014年上市的BMS的PD-1單抗納武單抗和默沙東的派姆單抗分列5、8位。未來隨著利妥昔單抗、貝伐珠單抗專利到期，兩款藥物將大概率會退出榜單。而PD-1單抗藥物納武單抗、派姆單抗以及CDK抑制劑帕博西尼將有望扛起腫瘤藥市場的大旗，成為新的代表性品種。

    2017年全球銷售額TOP9的抗腫瘤藥物

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    中國癌癥發(fā)病人數(shù)位居全球第一，但是目前國內(nèi)的抗腫瘤藥市場在全球的占比卻非常小。2017年全球抗腫瘤藥市場規(guī)模達到1330億美元（包括抗腫瘤輔助用藥），約占全球藥品市場的8%。其中74%的市場集中在美國、歐洲五國以及日本，而包括中國在內(nèi)的新興國家17年的抗腫瘤藥市場只占到10.5%的市場份額，說明我國的抗腫瘤藥市場還有較大的發(fā)展空間。美國抗腫瘤藥市場全球占比最高，從13年的380億美元增長到17年的610億美元，美國抗腫瘤藥市場的全球占比也呈逐年增長的趨勢，從13年的39%增長為17年的46%。

    近五年來全球抗腫瘤藥物市場分布情況

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    全球抗腫瘤品牌藥多達160種，但支出卻主要集中在少數(shù)藥物上。TOP35的藥物約占總支出的80%，TOP25的藥物約占全球總支出的63%，超過一半的癌癥藥物年銷售額不足9000萬美元，這其中主要是一些上市已久，已過專利期的藥物。全球銷售規(guī)模Top10的抗腫瘤藥總金額高達560.3億美元，占全球抗腫瘤藥市場的42%，top25的抗腫瘤暢銷藥中除了一個化療藥物培美曲塞外，其他都是臨床效果好的靶向、免疫藥物，且基本都在專利保護期內(nèi)。這說明全球抗腫瘤市場主要依靠重磅的創(chuàng)新藥帶動。

    2017年全球抗腫瘤藥TOP10

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    從增長速度上來看，全球抗腫瘤藥市場快速增長，近4年的年均復(fù)合增長率為11.5%左右。17年發(fā)達國家的增速較16年有所放緩，但包括中國在內(nèi)的新興國家市場和世界其他地區(qū)正在加速增長。

近五年來全球抗腫瘤藥市場增速

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    2016年全球在腫瘤治療產(chǎn)品和維持療法上的費用支出為1130億美元，占全球藥品銷售規(guī)模的10.3%，在整個藥品市場可謂是“獨領(lǐng)風(fēng)騷”，不僅是規(guī)模最大的藥品市場，也是增長最快的藥品市場，此前五年年均增長接近9%；預(yù)測這一格局將會持續(xù)，到2021年將超過1470億美元。

   2003-2021年全球抗腫瘤藥市場規(guī)模及預(yù)測（單位：億美元，%）

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    三、中國抗腫瘤藥市場增速較快，正處于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)升級換代的歷史轉(zhuǎn)折時期

    1、我國抗腫瘤藥市場近四年增速較快，4年復(fù)合增長率為10.9%左右

17年的藥品市場總規(guī)模為16,118億元，腫瘤藥市場規(guī)模為1433億元，占全國市場的8.89%，與全球的腫瘤藥市場份額相似。其中在抗腫瘤類藥物的結(jié)構(gòu)上，體現(xiàn)出一定的中國特色，中藥占據(jù)了相當大的市場份額，17年占比達到18.65%，其中很多用于癌癥的中藥都未進入相關(guān)的診療指南。（此處的市場規(guī)模與全球的統(tǒng)計有一定出入，猜測是由藥品的統(tǒng)計口徑不同導(dǎo)致，如國外市場并沒有中藥類抗腫瘤藥，另外免疫調(diào)解藥物以及內(nèi)分泌治療用藥在臨床并非都用于抗腫瘤治療。）

    近年來中國抗腫瘤藥支出情況

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2017年中國抗腫瘤藥市場藥品結(jié)構(gòu)

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    2017年中國樣本醫(yī)院銷售額TOP10的抗腫瘤藥物

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    與發(fā)達國家抗腫瘤藥市場結(jié)構(gòu)相比，我國的抗腫瘤藥市場結(jié)構(gòu)較為滯后。國內(nèi)銷售額前10的非中藥抗腫瘤市場規(guī)模為319.07億元，占全部抗腫瘤藥市場的22.27%，其中有7個都是傳統(tǒng)的基礎(chǔ)化療藥物，靶向藥物僅有3個，并且都是上市十幾年的快過專利期的老產(chǎn)品。國外很多重磅創(chuàng)新抗腫瘤藥直到近兩年才開始獲批進入國內(nèi)市場，如國外熱門的PD-1單抗在14年就已經(jīng)在國外上市銷售，但直到18年才獲批進入中國市場。

    導(dǎo)致這種滯后現(xiàn)象的原因主要有兩點，第一，國內(nèi)的審評審批一直比較低效，不僅導(dǎo)致很多國外的創(chuàng)新品種遲遲不能進入國內(nèi)市場，也致使國內(nèi)的創(chuàng)新研發(fā)進程滯后。第二，雖然市場上有一些療效突出的創(chuàng)新品種，但高昂的價格讓很多患者無力支付。近幾年，國家出臺了很多醫(yī)藥新政，使得制約抗腫瘤創(chuàng)新藥市場發(fā)展的兩大因素已逐步緩解。判斷中國抗腫瘤藥市場正處于藥品結(jié)構(gòu)升級換代的歷史轉(zhuǎn)折時期，將從以化療藥為主逐步轉(zhuǎn)變?yōu)橐园邢?、免疫等藥物為主?/p>

17年中國非中藥抗腫瘤藥物銷售額TOP10

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    2012-2017年中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模持續(xù)穩(wěn)定增長，年均增長率為16.0%，隨著抗腫瘤藥物納入醫(yī)保，市場規(guī)模將持續(xù)穩(wěn)定增長，預(yù)計2018年中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模將達到1461.47億元，增長率為14.1%。

    2012-2018年中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模及增長走勢

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    2、研發(fā)抗腫瘤藥研發(fā)創(chuàng)新活力

    2015年8月，國家發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，《意見》指出要“提高藥品審批標準、加快創(chuàng)新藥審評審批、簡化藥品審批程序”，該政策被認為是“建國以來醫(yī)藥行業(yè)最重大政策”，對于加快國內(nèi)創(chuàng)新藥的上市，提高我國醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展水平具有重要的意義。以該政策為先導(dǎo)，后續(xù)從藥品研發(fā)環(huán)節(jié)到審評審批環(huán)節(jié)出臺多項配套措施，深化醫(yī)藥行業(yè)改革。如加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），促進中國藥品研發(fā)與國際接軌，提高中國藥企的國際競爭力；設(shè)立藥品上市持有人許可制度（MAH），在此之前，我國對于國產(chǎn)藥品僅允許藥品生產(chǎn)企業(yè)持有藥品批準文號，該制度的設(shè)立意味著藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員也可以成為新藥批準文號的持有人，有利于激發(fā)全市場的創(chuàng)新研發(fā)活力；藥物臨床試驗審評審批制度由審批制改為到期默認制，大大提高了臨床試驗的審批效率；設(shè)立優(yōu)先審評審批制度，進入優(yōu)先審評的藥可以繞過積壓排隊，優(yōu)先配置審評資源，原先從申報到拿到批件大多數(shù)都需要兩年多，現(xiàn)在進入優(yōu)先審評審批的藥物平均縮短為一年左右，甚至更短?？鼓[瘤藥因為屬于重大疾病用藥，很多創(chuàng)新的腫瘤藥都會進入優(yōu)先審評，大大促進國內(nèi)創(chuàng)新抗腫瘤藥市場的發(fā)展。

    藥品供給端新政實行后，效果明顯，CDE積壓的藥品批文從2015年開始極速減少，截止到2017年，積壓的批件只有2014年的1/3。2017年和2018年有15個國外藥效突出的抗腫瘤創(chuàng)新藥獲批進口，極大的滿足了國內(nèi)市場的用藥需求。2018年也是國內(nèi)創(chuàng)新藥爆發(fā)的一年，國內(nèi)有10個1類創(chuàng)新藥獲批上市，創(chuàng)歷史新高，其中有6個是抗腫瘤創(chuàng)新藥。

    近10年國內(nèi)獲批創(chuàng)新藥數(shù)量情況

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    CDE歷年批件積壓和審評情況

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    3、抗腫瘤創(chuàng)新藥市場容量

    國家從2016年開始，組織了三次藥品醫(yī)保準入專項談判工作，共有56個品種納入醫(yī)保支付范圍，其中抗腫瘤藥有37個，占比66%，平均降幅52%，最高降幅70%。通過談判的創(chuàng)新藥很多上市時間不長，且價格較為昂貴。雖然降幅較大，但降價的品種進入醫(yī)保后可及性大大提升，通過以價換量，最終實現(xiàn)了銷量的提升。如國產(chǎn)藥品阿帕替尼于2017年Q3進入醫(yī)保后，在隨后的三個季度中，銷售額無論是環(huán)比還是同比都實現(xiàn)了較大的提升。進口藥品赫賽汀是一個上市十多年的老產(chǎn)品，市場已經(jīng)相對穩(wěn)定，此次降價幅度高達59%，但在進入醫(yī)保后，市場需求量劇增，曾一度出現(xiàn)斷貨，說明因為高價的限制，像赫賽汀這樣的老品種在國內(nèi)市場的滲透率仍有較大增長空間，該品種在2017年Q3進入醫(yī)保，銷售額在Q4出現(xiàn)短暫的下滑后，次年Q1和Q2的銷售額又回調(diào)至降價前的水平。

    阿帕替尼單季度銷售額和同比增長情況（單位：億元）

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    赫賽汀單季度銷售額和同比增長情況（單位：億元）

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    4、抗腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域，即將進入爆發(fā)期

    1）、PD-1/PD-L1單抗市場發(fā)展預(yù)測

    腫瘤免疫療法是新興的抗腫瘤療法，主要是通過解除腫瘤細胞對免疫細胞功能抑制作用，從而激活人體的免疫功能來殺傷腫瘤細胞，這種療法具有起效時間持久、抗腫瘤譜廣和毒性低的優(yōu)點，是近幾年抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。PD-1/PD-L1單抗是目前腫瘤免疫治療領(lǐng)域療效最好且應(yīng)用最廣泛的藥物，目前全球已有8種PD-1/PD-L1單抗上市。由于獲批適應(yīng)癥較多，PD-1/PD-L1的市場空間非常大，17年實現(xiàn)了100多億的全球銷售額，另外隨著新適應(yīng)癥的不斷獲批以及不斷滲透到全球其他國家，PD-1/PD-L1單抗市場在未來10年將繼續(xù)增長。據(jù)預(yù)測，到2030年P(guān)D-1/PD-L1的全球市場規(guī)模將增加至789億美元。

    全球PD-1/PD-L1單抗市場預(yù)測

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    國內(nèi)直到2018年下半年才開始有PD-1單抗獲批上市，目前已有4款PD-1產(chǎn)品獲批上市，恒瑞的PD-1單抗目前處于報產(chǎn)階段，PD-L1處于III期臨床，另外還有十幾家藥企的PD-1/PD-L1處于不同的臨床研究階段，預(yù)計未來國內(nèi)PD-1/PD-L1市場競爭將非常激烈。

    國內(nèi)PD-1上市申請情況

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    PD-1適用癥廣泛，幾乎全瘤種覆蓋，市場空間非常大，由于目前PD-1主要是在末線患者中使用，這類患者人數(shù)無法精確計算，因此用每年全國癌癥死亡人數(shù)來大致代替腫瘤末線病人數(shù)量，年治療費用根據(jù)已獲批的國產(chǎn)PD-1披露的價格，大概為10萬元（贈藥后），未來PD-1將有極大可能進入醫(yī)保，假設(shè)PD-1單抗的滲透率可以達到20%。PD-L1目前國外獲批的適應(yīng)癥主要是非小細胞肺癌和尿路上皮癌，且要與PD-1爭奪市場，市場空間相對小很多，測算銷售峰值在7億元左右。

PD-1/PD-L1市場空間銷售峰值預(yù)測

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    2）、期蛋白依賴性激酶（CDK4/6）市場發(fā)展預(yù)測

    周期蛋白依賴性激酶（CDK4/6）是細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過與cyclinD形成復(fù)合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而觸發(fā)細胞周期從DNA合成前期（G1期）進入到DNA復(fù)制期（S1期）。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路是ER信號的關(guān)鍵下游靶標，阻斷CDK4/6激酶活性，就能抑制腫瘤細胞增殖和生長。

    目前全球有三款CDK4/6抑制劑獲批，分別是輝瑞的帕博西尼、諾華的瑞博西尼和禮來的Abemaciclib，三大CDK4/6抑制劑難分伯仲，但帕博西尼具有非常明顯的先發(fā)優(yōu)勢，2017年的全球銷售額高達31.26億元，位列2017年全球暢銷藥第33名。

國內(nèi)CDK4/6研發(fā)進度

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SHR6390—CDK4/6抑制劑市場空間銷售峰值測算

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    3）、AR抑制劑市場發(fā)展預(yù)測

    AR抑制劑又稱雄激素受體抑制劑，通過抑制雄激素受體，阻礙雄激素發(fā)揮相應(yīng)的生物活性。體外試驗證實，AR抑制劑能夠抑制前列腺癌細胞的增殖，并促進其凋亡。全球第一個AR抑制劑是1983年上市的氟他胺，1995年進入國內(nèi)市場，后又相繼開發(fā)了尼魯米特和比卡魯胺，都是通過優(yōu)化氟他胺的結(jié)構(gòu)得到的。恩雜魯胺是第二代AR抑制劑，抗AR的效應(yīng)比比卡魯胺強數(shù)倍，該藥于2012年獲FDA批準用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治療。幾乎所有的晚期前列腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療后，都會最終進展為去勢抵抗性前列腺癌。該藥上市后即成為重磅炸彈級產(chǎn)品，2017年全球銷售額為25.25億美元。

    國內(nèi)目前上市的AR抑制劑只有氟他胺和比卡魯胺，安斯泰來已于2018年4月份提交了恩雜魯胺的上市申請。2018年11月，恩雜魯胺在國內(nèi)的專利被挑戰(zhàn)成功，意味著很快國內(nèi)就會有多家企業(yè)開始仿制恩雜魯胺。

    截止到2018.10.31恩雜魯胺美國市場情況

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國內(nèi)AR抑制劑研發(fā)進度

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    預(yù)計未來兩三年內(nèi)上市，按照美國價格的1/4來定價，人均年花費金額大概為22萬元，銷售峰值可達到10億元左右。

SHR-3680—AR抑制劑的市場空間銷售峰值預(yù)測

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    4）、PARP市場發(fā)展預(yù)測

    PARP又稱聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它是一種重要的DNA修復(fù)酶，在DNA修復(fù)通路中起關(guān)鍵作用，在正常細胞中，當抑制PARP酶的作用后，還可啟動細胞內(nèi)的同源重組修復(fù)機制（HRR）對DNA損傷進行修復(fù)，但當某些腫瘤細胞內(nèi)的BRCA基因發(fā)生突變和缺失時，HRR機制也會失效，最終導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。

    國內(nèi)的PARP抑制劑已有多家企業(yè)布局，進展最快的是再鼎醫(yī)藥和百濟神州，

PARP抑制劑國內(nèi)研發(fā)進度

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    5）、SHR-3162市場發(fā)展預(yù)測
    SHR-3162預(yù)計未來兩三年內(nèi)獲批上市，按照美國價格的1/4定價，人均年金額大概為20萬元，該藥的銷售峰值約為10億元左右。

SHR-3162—PARP抑制劑市場空間銷售峰值預(yù)測

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    SHR-1701—PD-L1/TGF-β雙功能抗體，免疫療法協(xié)同抗腫瘤。TGF-β1由腫瘤非免疫微環(huán)境中的基質(zhì)細胞所分泌，并在腫瘤細胞的遷移、浸潤、進展和轉(zhuǎn)移過程中都發(fā)揮重要作用。PD-L1/TGF-β雙功能抗體在抑制PD-L1的基礎(chǔ)上，靶向中和腫瘤微環(huán)境中的TGF-β1，產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。目前國際上First-in-class的同類產(chǎn)品有默克的M-7824，在I期臨床展現(xiàn)了良好數(shù)據(jù)，二線治療NSCLC，PD-L1陽性患者群體(PD-L1>1%)的ORR為40.7%，在PD-L1高表達的群體(PD-L1>80%)中，M7824的ORR高達71.4%。該藥目前臨床研究項目已達13項，臨床進度已進入到II期，主要研究的適應(yīng)癥有HPV相關(guān)腫瘤（II）、前列腺癌（II）、乳腺癌（I）、SCLC（I/II）、胰腺癌（I/II）、結(jié)直腸癌等（I/II）、NSCLC（II）。恒瑞SHR-1701緊隨其后，目前處在I期臨床階段，適應(yīng)癥為晚期實體瘤。

    SHR-1702—Tim-3單抗，與PD-1聯(lián)用治療免疫療法耐藥問題。Tim-3又稱T細胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3，是TIM家族的一個受體蛋白，同PD-1一樣，也是一種免疫檢查點抑制劑，與配體（包括Galectin-9，Ceacam-1，PtdSer和HMGB1四種配體）結(jié)合后，促進免疫耐受，發(fā)揮重要的下調(diào)免疫功能的作用，促進腫瘤發(fā)生免疫逃逸。在獨立實驗中，當抗Tim-3抗體與抗PD-1藥物聯(lián)用時可抑制抗PD-1治療耐藥性的產(chǎn)生，未來隨著免疫療法PD-1/PD-L1的廣泛使用，耐藥問題會日益嚴重，因此現(xiàn)在研發(fā)解決免疫療法耐藥問題的藥物具有很重要的意義。

    目前國際上在研的企業(yè)有五家，分別是諾華、Tesaro、禮來、百濟神州和恒瑞，諾華、Tesaro、禮來和百濟神州的Tim-3單抗臨床研究主要集中在與自家的PD-1/PD-L1單抗聯(lián)用，進展最快的是Tesaro的TSR-022，已經(jīng)入到II期臨床。

    SHR-1603-CD47單克隆抗體，對標全球First-in-class具有更優(yōu)的安全性和近似的有效性。CD47也稱整合素相關(guān)蛋白，CD47可以與巨噬細胞表面SIRPα受體結(jié)合，產(chǎn)生一系列的級聯(lián)反應(yīng)抑制巨噬細胞的吞噬作用。幾乎所有的腫瘤細胞和組織都高表達CD47，因此開發(fā)出CD47單抗與腫瘤細胞表面過表達的CD47結(jié)合，可以解除過表達的CD47信號通路對巨噬細胞的吞噬作用，從而達到殺死腫瘤細胞的目的。