2019年中國(guó)結(jié)直腸癌早篩行業(yè)現(xiàn)狀、技術(shù)趨勢(shì)及免疫檢查點(diǎn)抑制劑未來(lái)應(yīng)用前景分析[圖]

    一、結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率較高，腸癌早篩能有效提高治愈率

    （一）、結(jié)直腸癌：發(fā)生在胃腸道的高發(fā)病率和死亡率的常見(jiàn)癌癥

    結(jié)直腸癌（Colorectalcancer，CRC）是人類(lèi)高發(fā)惡性腫瘤，其發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)，在全球惡性腫瘤發(fā)病率中已上升至第三位，其死亡率居惡性腫瘤死因的第二位。在我國(guó)，結(jié)直腸癌死亡率已位于惡性腫瘤死亡率的第五位，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。結(jié)腸癌的發(fā)生與飲食、環(huán)境、遺傳等密切相關(guān)，并且，結(jié)腸癌的發(fā)生是一個(gè)涉及多種癌基因如原癌基因及抑癌基因多個(gè)階段的過(guò)程，是多種癌基因協(xié)同作用的結(jié)果。當(dāng)癌基因與抑癌基因之間的平衡被打破，控制細(xì)胞增殖的癌基因持續(xù)或過(guò)高表達(dá)，同時(shí)抑癌基因不表達(dá)或失活時(shí)，便會(huì)使癌變細(xì)胞逃避機(jī)體免疫機(jī)制的控制，形成腫瘤，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的惡化及轉(zhuǎn)移。

    結(jié)直腸癌是發(fā)生在胃腸道的常見(jiàn)癌癥，發(fā)病原因大多與不良生活習(xí)慣及老化有關(guān)。結(jié)直腸癌，又稱(chēng)為大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、結(jié)腸直腸癌、或腸癌，是源自結(jié)腸或直腸（為大腸的一部分）的癌癥。結(jié)直腸癌早期癥狀不明顯，但隨著癌癥發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)便血、排便習(xí)慣改變、腹部包塊、骨盆或下腹持續(xù)疼痛、體重減輕等癥狀。大部分的結(jié)直腸癌源于生活習(xí)慣及老化，少部分則因?yàn)檫z傳疾病。結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)因子包括飲食、肥胖、抽煙、運(yùn)動(dòng)量不足。某些家族遺傳性的疾病如結(jié)直腸瘜肉綜合癥和遺傳性非瘜肉癥結(jié)直腸癌可能造成結(jié)直腸癌，但這些遺傳性疾病在結(jié)直腸癌所有病例中比例不到5%。

    結(jié)直腸癌在全球癌癥中發(fā)病率第三、死亡率第二，在我國(guó)癌癥中發(fā)病率第三，死亡率第五。數(shù)據(jù)顯示，全球結(jié)直腸癌的發(fā)病率（發(fā)病病例占癌癥發(fā)病總病例的比率）為10.2%，位于第三位；死亡率（死亡病例占癌癥死亡總病例的比率）為9.2%，位于第二位。在中國(guó)，根2014年中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率位于第三位，發(fā)病病例數(shù)占全世界發(fā)病總例數(shù)的18.6%；死亡率位于第五位，死亡病例數(shù)占全世界死亡總例數(shù)的20.1%，發(fā)病病例數(shù)及死亡病例數(shù)均居全球第1位。

2018年全球新發(fā)癌癥的發(fā)病例數(shù)及發(fā)病率TOP5

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    相關(guān)報(bào)告：智研咨詢(xún)發(fā)布的《2019-2025年中國(guó)抗癌藥行業(yè)市場(chǎng)監(jiān)測(cè)及未來(lái)前景預(yù)測(cè)報(bào)告》

2018年全球新發(fā)癌癥的死亡例數(shù)及死亡率TOP5

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    （二）、腸癌早篩的作用分析

    0/Ⅰ期結(jié)直腸癌的5年存活率高達(dá)90%以上，而Ⅳ期的5年存活率僅為5%-7%，早期篩查能大幅降低腸癌死亡率。結(jié)直腸腺瘤的癌變通常耗時(shí)10年左右，所以即使結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率較高，患者也有足夠的時(shí)間通過(guò)篩查和隨后的腺瘤摘除手術(shù)阻斷其癌變過(guò)程，即結(jié)直腸癌的早期治療成功率很高（腸癌0/Ⅰ期的5年存活率超過(guò)90%）。然而，如果沒(méi)有進(jìn)行腸癌早篩，患者往往到了癌癥晚期才會(huì)發(fā)現(xiàn)自己患癌。此時(shí)，這些處于結(jié)直腸癌晚期的病人由于缺乏有效的治療手段難以被治愈（腸癌Ⅳ期的5年存活率僅為5%-7%）。因此結(jié)直腸癌的早期篩查對(duì)后續(xù)的治療或預(yù)后都非常重要。

美國(guó)聯(lián)合癌癥委員會(huì)（AJCC）結(jié)直腸癌的分期法

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    早期結(jié)直腸癌治療成本為3-5萬(wàn)，而晚期治療費(fèi)用往往超過(guò)30萬(wàn)，及早篩查能節(jié)省大量的醫(yī)療費(fèi)用。早期的結(jié)直腸癌治療僅需手術(shù)，費(fèi)用大概在3-5萬(wàn)，且術(shù)后無(wú)需放化療。但是晚期的結(jié)直腸癌治療除了手術(shù)以外還要進(jìn)行化療，常用化療藥物為奧沙利鉑、氟尿嘧啶等，每次化療的費(fèi)用為8000-15000元，總治療費(fèi)用往往超過(guò)30萬(wàn)元。所以，及早進(jìn)行腸癌早篩并發(fā)現(xiàn)癌癥能大大減少腸癌的治療費(fèi)用，減輕患者家庭的負(fù)擔(dān)。

結(jié)直腸癌的各階段費(fèi)用

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    二、腸癌早篩技術(shù)趨勢(shì)：DNA檢測(cè)技術(shù)將引領(lǐng)

    隨著現(xiàn)代人們飲食習(xí)慣的改變，運(yùn)動(dòng)量的減少，肥胖的人越來(lái)越多，導(dǎo)致我國(guó)的結(jié)直腸癌發(fā)病率呈明顯的上升趨勢(shì)。4月15-21日是我國(guó)第23個(gè)全國(guó)腫瘤防治宣傳周，在我國(guó)所有惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率中分居第三位和第五位。我國(guó)結(jié)直腸癌的高發(fā)年齡為45歲左右，與歐美相比提前了12-18年，其發(fā)病原因與社會(huì)環(huán)境、飲食習(xí)慣、遺傳因素等有關(guān)，目前公認(rèn)的是動(dòng)物脂肪和蛋白質(zhì)攝入過(guò)高，食物纖維攝入不足是直腸癌發(fā)生的高危因素。

    人們對(duì)直腸癌的篩查意識(shí)較低，在體檢中往往被忽略，大多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，治療效果不佳，死亡率也很高。他表示，六類(lèi)人群是結(jié)直腸腫瘤的高危人群，有以下任何一種情況的百姓都需要提高警惕，重視體檢篩查。

需要篩查人群

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    腸癌早篩技術(shù)不斷發(fā)展，目前主要有三大篩查技術(shù)：結(jié)腸鏡檢查、FOBT/FIT檢測(cè)技術(shù)、基于血液或糞便DNA的篩查技術(shù)。（1）1895年，世界上出現(xiàn)首個(gè)腸癌篩查技術(shù)：剛性乙狀結(jié)腸鏡。經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，結(jié)腸鏡技術(shù)不斷進(jìn)步。雖然結(jié)腸鏡是一種較為準(zhǔn)確的篩查手段，被譽(yù)為“腸癌檢查的金標(biāo)準(zhǔn)”，但是該技術(shù)的侵入性和腸道準(zhǔn)備可能對(duì)被檢查者造成一定的身心傷害，令許多腸癌風(fēng)險(xiǎn)人群難以耐受或拒絕篩查。（2）1967年，第一種非侵入性篩查技術(shù)FOBT（糞便潛血試驗(yàn)）被提出。20世紀(jì)80年代，F(xiàn)IT技術(shù)（糞便免疫化學(xué)試驗(yàn)）問(wèn)世。這兩項(xiàng)技術(shù)雖然具有無(wú)創(chuàng)、快速等優(yōu)點(diǎn)，但敏感性較低。（3）20世紀(jì)90年代，新一代腸癌篩查技術(shù)：基于糞便DNA（sDNA）或血液DNA篩查技術(shù)出現(xiàn)。相比于傳統(tǒng)腸癌篩查技術(shù)，基于DNA的腸癌篩查技術(shù)同時(shí)具備非侵入性和高敏感性的優(yōu)點(diǎn)，將引領(lǐng)腸癌早篩行業(yè)的發(fā)展潮流。

    （一）、腸癌早篩技術(shù)開(kāi)端：

    敏感性高但具有侵入性的結(jié)腸鏡檢查最早出現(xiàn)的腸癌篩查技術(shù)：結(jié)腸鏡檢查已發(fā)展成為腸癌診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其侵入性會(huì)影響人群篩查依從性。1895年，首個(gè)腸癌篩查技術(shù)：剛性乙狀結(jié)腸鏡出現(xiàn)。20世紀(jì)30年代，剛性乙狀結(jié)腸鏡首次用于臨床腸癌篩查。然而這項(xiàng)技術(shù)給檢查者造成傷害較大且不易操作，并未被推廣。20世紀(jì)70年代初，改良后的結(jié)腸鏡：纖維內(nèi)窺鏡技術(shù)被正式應(yīng)用于臨床。1996年后，腸癌篩查有效性被證明，世界逐漸形成在人群中進(jìn)行腸癌早篩的共識(shí)，而柔性乙狀結(jié)腸鏡被多個(gè)指南納入了推薦方法。現(xiàn)代結(jié)腸鏡有可視化、可行切除術(shù)、可取病變活檢的特點(diǎn)，高敏感性的特點(diǎn)使其成為腸癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前，結(jié)腸鏡作為診斷方

腸癌早篩行業(yè)發(fā)展歷程

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    敏感性高但具有侵入性的結(jié)腸鏡檢查最早出現(xiàn)的腸癌篩查技術(shù)：結(jié)腸鏡檢查已發(fā)展成為腸癌診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其侵入性會(huì)影響人群篩查依從性。1895年，首個(gè)腸癌篩查技術(shù)：剛性乙狀結(jié)腸鏡出現(xiàn)。20世紀(jì)30年代，剛性乙狀結(jié)腸鏡首次用于臨床腸癌篩查。然而這項(xiàng)技術(shù)給檢查者造成傷害較大且不易操作，并未被推廣。20世紀(jì)70年代初，改良后的結(jié)腸鏡：纖維內(nèi)窺鏡技術(shù)被正式應(yīng)用于臨床。1996年后，腸癌篩查有效性被證明，世界逐漸形成在人群中進(jìn)行腸癌早篩的共識(shí)，而柔性乙狀結(jié)腸鏡被多個(gè)指南納入了推薦方法。現(xiàn)代結(jié)腸鏡有可視化、可行切除術(shù)、可取病變活檢的特點(diǎn)，高敏感性的特點(diǎn)使其成為腸癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前，結(jié)腸鏡作為診斷方法無(wú)法被其他方法替代。但總體上，現(xiàn)代結(jié)腸鏡檢查依然具有不少缺點(diǎn)：侵入性、腸道準(zhǔn)備繁瑣、有創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)，人群篩查依從性較低，禁忌癥人群無(wú)法進(jìn)行此項(xiàng)檢測(cè)。這在一定程度上阻礙了腸癌早篩的推進(jìn)。盡管新出現(xiàn)的無(wú)痛腸鏡、CT仿真結(jié)腸鏡可以降低部分不適感，但各有缺點(diǎn)，無(wú)法取代傳統(tǒng)結(jié)腸鏡檢查。所以，腸癌早篩在人群中的滲透仍需非侵入性檢測(cè)手段的支持。

    （二）、腸癌早篩技術(shù)發(fā)展：非侵入性但敏感性較低的FOBT/FIT技術(shù)

    FOBT在20世紀(jì)30年代首次出現(xiàn)，gFOBT由于技術(shù)更成熟逐漸被廣泛應(yīng)用。20世紀(jì)30年代，聯(lián)苯胺FOBT技術(shù)成功研發(fā)并成為首個(gè)無(wú)創(chuàng)腸癌篩查技術(shù)。然而，這項(xiàng)技術(shù)并不成熟，檢測(cè)敏感性極低，且聯(lián)苯胺對(duì)使用者具有致癌性。20世紀(jì)70年代，愈創(chuàng)木脂法FOBT技術(shù)（gFOBT）出現(xiàn)并逐漸被廣泛應(yīng)用。1973年，gFOBT家用試劑卡篩查結(jié)合結(jié)腸鏡診斷和治療的組合推動(dòng)了第一次針對(duì)腸癌篩查的RCT驗(yàn)證。1996年報(bào)告期結(jié)束后，gFOBT篩查的有效性成功獲得認(rèn)可，各腸癌篩查指南逐漸將gFOBT納入推薦方法。雖然gFOBT篩查價(jià)格便宜，但存在幾點(diǎn)缺陷：（1）飲食限制。愈創(chuàng)木脂法容易受攝入食物及藥品的干擾而使試劑變色，假陽(yáng)性率高，因此需要提前三天控制飲食和停止服用部分藥品；（2）敏感性低。盡管技術(shù)有所改進(jìn)，但目前FOBT方法的敏感性仍然較低；（3）采樣次數(shù)過(guò)多。因?yàn)檠t素檢測(cè)未必能檢測(cè)到每次微小出血，所以FOBT試驗(yàn)一般需要采集三個(gè)樣本。

gFOBT的檢測(cè)步驟

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    FIT（糞便免疫化學(xué)試驗(yàn)）腸癌篩查技術(shù)出現(xiàn)，與FOBT技術(shù)相比存在明顯優(yōu)勢(shì)。由于gFOBT方法存在不少缺陷，20世紀(jì)80年代FIT技術(shù)初次被提出。FIT是通過(guò)檢測(cè)血紅蛋白的珠蛋白成分來(lái)檢測(cè)糞便潛血，主要應(yīng)用針對(duì)珠蛋白成分的抗體來(lái)檢測(cè)。相較gFOBT，F(xiàn)IT方法主要有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：（1）不受飲食干擾。由于FIT可特異性地檢測(cè)人血紅蛋白中的珠蛋白，因而不受飲食限制，此外也不受藥物限制。（2）FIT更能特異性地檢測(cè)出下消化道的初血。（3）所需樣本數(shù)少，增加患者依從性。gFOBT檢測(cè)需要3個(gè)樣品，F(xiàn)IT僅需1-2個(gè)樣品。另外，VanRossum等人研究發(fā)現(xiàn)，60%的受檢者能堅(jiān)持FIT檢測(cè)，但僅47%受測(cè)者能堅(jiān)持FOBT檢測(cè)；（4）檢測(cè)敏感性高于FOBT。有研究顯示FIT對(duì)結(jié)直腸癌的檢出率可提高2倍，對(duì)晚期腺瘤檢出率可提高4倍。不過(guò)FIT也存在部分問(wèn)題：（1）敏感性仍有提高空間。FIT對(duì)結(jié)直腸癌敏感性區(qū)間大，最低僅73%，對(duì)于癌前病變?nèi)缦⑷獾葯z測(cè)敏感性更低。（2）價(jià)格高于gFOBT。gFOBT常用產(chǎn)品HemoccultIISENSA（BeckmanCoulter）價(jià)格為每盒$127.03/100條，而FIT常用產(chǎn)品SecondGenerationFIT（PinnacleBioLabs）售價(jià)為每盒$24.99/兩支，價(jià)格略高于gFOBT方法。

gFOBT與FIT檢測(cè)方法特點(diǎn)對(duì)比

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    （三）、腸癌早篩技術(shù)創(chuàng)新

    基于DNA的腸癌早篩技術(shù)誕生基于糞便DNA的腸癌篩查技術(shù)在90年代開(kāi)始研發(fā)，各階段敏感性遠(yuǎn)高于FIT。20世紀(jì)90年代，ExactSciences公司率先專(zhuān)注于糞便DNA腸癌篩查技術(shù)的研發(fā)。該技術(shù)基本原理是：檢測(cè)腸粘膜脫落進(jìn)入糞便的發(fā)生癌前病變的細(xì)胞中的異常DNA。在糞便樣品收集并運(yùn)輸?shù)綑z測(cè)中心后，檢測(cè)人員通過(guò)采用DNA提取和分離技術(shù)提取所需DNA，通過(guò)DNA檢測(cè)技術(shù)篩查出早期腸癌。與FIT/gFOBT技術(shù)對(duì)比，基于糞便DNA的篩查技術(shù)有兩個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)：（1）糞便DNA技術(shù)有更高的篩查依從性。gFOBT和FIT檢測(cè)需要每年進(jìn)行一次檢測(cè)，這導(dǎo)致了較差的年度依從性(31%-53%)，其中超過(guò)三年的年度依從性?xún)H為31%，而根據(jù)ExactSciences發(fā)表在USMD上的研究，基于sDNA的Cologuard產(chǎn)品一年依從性為88.3%。（2）糞便DNA技術(shù)在腸癌篩查各階段都較FIT有更高的敏感性，而且FIT遺漏了95%的更易導(dǎo)致腸癌的無(wú)柄鋸齒狀腺瘤。盡管sDNA技術(shù)優(yōu)勢(shì)明顯，但也存在短板：（1）特異性較低。sDNA相比于FIT特異性略低。（2）價(jià)格相對(duì)較高。以Cologuard為例，加入醫(yī)保后價(jià)格為$97一次，相對(duì)FIT技術(shù)$24.99兩次的價(jià)格更為昂貴。基于血液Septin9基因甲基化檢測(cè)的技術(shù)也可提供更舒適的檢測(cè)體驗(yàn)，但上市產(chǎn)品敏感性低于糞便DNA技術(shù)?；谘篋NA檢測(cè)主要原理是癌細(xì)胞中抑癌基因被甲基化，釋放到外周血中，通過(guò)檢測(cè)游離DNA中甲基化基因即可做到早期腸癌篩查。以博爾誠(chéng)的思博定為例，基于血液Septin9基因甲基化檢測(cè)只需抽取10ml靜脈血，通過(guò)預(yù)約進(jìn)行靜脈采血，中心檢驗(yàn)所通過(guò)對(duì)血樣進(jìn)行檢測(cè)分析出具報(bào)告?；谘旱腄NA檢測(cè)篩查，相較糞便檢測(cè)方法有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）在取樣舒適性和便捷程度上有明顯優(yōu)勢(shì)，并且因此帶來(lái)更好的依從性。（2）對(duì)腸癌檢測(cè)的敏感性高于FIT/FOBT技術(shù)。然而該技術(shù)仍存在部分問(wèn)題：（1）敏感性低于糞便DNA技術(shù)。獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的“思博定”敏感性為76.6%，低于Cologuard對(duì)腸癌的敏感性92%。（2）對(duì)前期病變檢出率低。有研究發(fā)現(xiàn)血液Septin9基因甲基化在結(jié)直腸腺瘤、息肉檢測(cè)中檢出率低，使單獨(dú)使用該法篩查腸癌癌前病變臨床意義受限?；谘篋NA的篩查手段仍需技術(shù)突破。

    基于DNA的腸癌篩查技術(shù)雖仍需和結(jié)直腸鏡配合使用，但是能更好推進(jìn)人群進(jìn)行腸癌早篩，所以漸漸成為行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)。雖然新腸癌篩查篩查技術(shù)提升了舒適感，且具備較高的敏感性，但這些技術(shù)均只能作為前期篩查手段，不能作為診斷依據(jù)。若檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，患者還需進(jìn)一步做結(jié)腸鏡檢查來(lái)確診是否患有結(jié)直腸癌或其他腸道病變。但綜合來(lái)看，在世界各國(guó)越來(lái)越認(rèn)識(shí)到腸癌早篩的重要性的前提下，具有高敏感性、較為方便的DNA檢測(cè)技術(shù)能更好地在人群中推廣腸癌早篩，逐漸成為行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)。3.國(guó)外腸癌早篩新技術(shù)正處快速發(fā)展期。

    三、國(guó)內(nèi)腸癌早篩行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀分析同

    （一）、國(guó)內(nèi)腸癌早篩行業(yè)處于起步期，多方應(yīng)努力解決行業(yè)發(fā)展的制約因素

    1、我國(guó)結(jié)直腸癌早篩滲透率低，各界應(yīng)加大宣傳提高腸癌早篩的普及

    我國(guó)的結(jié)直腸癌患者日益增多，發(fā)病病例和死亡病例均高居全球結(jié)直腸癌病例的首位。2011年中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病病例數(shù)為31.02萬(wàn)，死亡病例數(shù)為14.96萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率均居全國(guó)癌癥病例數(shù)第五。到了2015年，中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病病例數(shù)達(dá)到37.6萬(wàn)，死亡病例數(shù)升至19.1萬(wàn)，發(fā)病率已經(jīng)躍居到全國(guó)第三，死亡率仍居全國(guó)第五。2015年全球結(jié)直腸癌的發(fā)病病例和死亡病例數(shù)分別為154.7萬(wàn)和83.4萬(wàn)，即2015年中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率數(shù)占全球結(jié)直腸癌總發(fā)病數(shù)的24.3%，死亡數(shù)占全球22.9%，均居全球首位。

中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病病例的增長(zhǎng)情況

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中國(guó)結(jié)直腸癌死亡病例的增長(zhǎng)情況

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    腸癌早篩未得到普及是中國(guó)結(jié)直腸癌患者持續(xù)上升的重要原因，社會(huì)各界應(yīng)采取有效措施加大腸癌早篩的宣傳。除了遺傳因素和不良的生活、飲食習(xí)慣，符合條件的結(jié)直腸癌高危人群未及時(shí)進(jìn)行腸癌早篩是結(jié)直腸癌發(fā)病甚至造成患者死亡的重要原因。在上文的分析中提到，結(jié)直腸癌早期的5年存活率超過(guò)90%，如果患者能及時(shí)進(jìn)行篩查能大大提高他們患癌之后的治愈率和存活率。然而，我國(guó)的腸癌早篩并未得到充分的普及，早篩率不高，這主要有兩個(gè)原因：（1）結(jié)直腸癌高危人群的預(yù)防意識(shí)薄弱，對(duì)結(jié)直腸癌的危害性認(rèn)知不足；（2）我國(guó)政府對(duì)腸癌早篩的宣傳力度不足。社會(huì)各界應(yīng)采取有效措施加大腸癌早篩的宣傳。在腸癌早篩覆蓋率較好的歐美地區(qū)，腫瘤協(xié)會(huì)等權(quán)威機(jī)構(gòu)推廣宣傳力度較大。但我國(guó)至今的腸癌篩查項(xiàng)目均是在部分地區(qū)帶有試驗(yàn)性質(zhì)的試點(diǎn)，囊括人群范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，篩查滲透率極低，導(dǎo)致我國(guó)人群腸癌早篩意識(shí)普遍淡薄。所以社會(huì)各界應(yīng)采取有效措施加大腸癌早篩的宣傳。（1）在政府層面上，有關(guān)部門(mén)應(yīng)采取有效措施在全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行宣傳，如編寫(xiě)相關(guān)政策，設(shè)立癌癥篩查宣傳小組并安排人員實(shí)地對(duì)居民進(jìn)行走訪宣傳，拍攝并播放腸癌早篩宣傳廣告。（2）在社會(huì)組織層面上，我國(guó)應(yīng)呼吁更多胃腸道專(zhuān)業(yè)人士組建結(jié)直腸癌相關(guān)協(xié)會(huì)，與現(xiàn)有協(xié)會(huì)一道將更多有效的新腸癌篩查技術(shù)納入推薦篩查指南。（3）在企業(yè)層面上，企業(yè)銷(xiāo)售人員應(yīng)針對(duì)醫(yī)生和消費(fèi)者進(jìn)行差異宣傳，開(kāi)展學(xué)術(shù)推廣活動(dòng)。

英國(guó)與中國(guó)癌癥篩查的宣傳對(duì)比

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    2、傳統(tǒng)腸癌篩查技術(shù)仍是主流，應(yīng)盡早將DNA早篩技術(shù)納入醫(yī)保推動(dòng)發(fā)展

    國(guó)內(nèi)腸癌早篩行業(yè)仍處于起步階段，傳統(tǒng)篩查技術(shù)仍為常用腸癌篩查手段。（1）對(duì)于結(jié)腸鏡檢查，1978年，北京大學(xué)第三醫(yī)院最先將結(jié)腸鏡檢查技術(shù)引進(jìn)國(guó)內(nèi)并在國(guó)內(nèi)開(kāi)展乙狀結(jié)腸鏡檢查，距今僅有40年的發(fā)展歷史。另外，我國(guó)部分新型結(jié)腸鏡檢查正在探索，如：無(wú)痛腸鏡技術(shù)、CT仿真結(jié)腸鏡，膠囊結(jié)腸鏡，但各有缺點(diǎn)，無(wú)法替代傳統(tǒng)結(jié)腸鏡。（2）對(duì)于FIT/FOBT，我國(guó)糞便潛血試驗(yàn)化學(xué)法主要有鄰聯(lián)甲苯胺法、愈創(chuàng)木脂法、匹拉米洞法等。2014年《中國(guó)早期結(jié)直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南》中FIT/FOBT均被推薦作為初篩手段。到了2016年，我國(guó)食藥監(jiān)局才出臺(tái)有關(guān)FOBT篩查技術(shù)的指導(dǎo)意見(jiàn)：大便隱血（FOB）檢測(cè)試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則。所以總體來(lái)說(shuō)，我國(guó)腸癌早篩行業(yè)處于起步期，結(jié)腸鏡檢查和FIT技術(shù)仍是主流篩查技術(shù)。但是，目前已有多家企業(yè)逐步布局基于DNA的腸癌篩查技術(shù)，2018年11月20日康立明的“長(zhǎng)安心”獲得國(guó)家藥監(jiān)局(NMPA)的三類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)證，成為我國(guó)首個(gè)獲批上市的糞便DNA腸癌檢測(cè)試劑盒。因此，未來(lái)基于DNA的腸癌篩查技術(shù)有望成為主流篩查技術(shù)。DNA篩查技術(shù)普遍定價(jià)較高，企業(yè)與政府應(yīng)共同推動(dòng)基于DNA的腸癌早篩技術(shù)盡早納入醫(yī)保。由于技術(shù)壁壘較高、敏感性有優(yōu)勢(shì)，基于DNA的創(chuàng)新篩查技術(shù)定價(jià)普遍較高，與傳統(tǒng)腸癌早篩技術(shù)相比缺乏價(jià)格優(yōu)勢(shì)，在一定程度上限制了行業(yè)的發(fā)展。醫(yī)保的覆蓋在新技術(shù)的推廣和銷(xiāo)售中上作用巨大。以Cologuard銷(xiāo)售額為例，Cologuard在2014進(jìn)入CMS醫(yī)保名單后，2015年之后ExactSciences的營(yíng)業(yè)收入一直保持較高的增長(zhǎng)速度。因此，（1）企業(yè)應(yīng)該針對(duì)醫(yī)保的相關(guān)要求對(duì)腸癌篩查技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，進(jìn)一步提高技術(shù)安全性和敏感性以爭(zhēng)取早日納入國(guó)家醫(yī)保，（2）政府應(yīng)該主動(dòng)了解基于DNA的腸癌早篩技術(shù)對(duì)國(guó)家腸癌篩查的重要性，加快對(duì)基于DNA的腸癌早篩技術(shù)的醫(yī)保審核。

2014-2018年ExactSciences營(yíng)業(yè)收入

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    （二）、多個(gè)驅(qū)動(dòng)因素作用下，預(yù)計(jì)我國(guó)2023年基于DNA的腸癌早篩技術(shù)市場(chǎng)空間約為38億元。

    1、技術(shù)創(chuàng)新、政策鼓勵(lì)和資本支持共同驅(qū)動(dòng)腸癌早篩行業(yè)迅速發(fā)展

    DNA生物標(biāo)志物技術(shù)進(jìn)步大大提高腸癌早篩的準(zhǔn)確度。生物標(biāo)志物（Biomarker）是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)，具有非常廣泛的用途。生物標(biāo)志物技術(shù)可用于疾病診斷、判斷疾病分期。所以，在運(yùn)用DNA檢測(cè)技術(shù)到腸癌早篩技術(shù)時(shí)，找到對(duì)腸癌特異、敏感并且出現(xiàn)頻次高的標(biāo)志物非常重要。在我國(guó)，多個(gè)與生物標(biāo)志物相關(guān)的研究計(jì)劃已被列入國(guó)家“973計(jì)劃”并得到國(guó)家自然科學(xué)基金等的支持，推動(dòng)我國(guó)的DNA生物標(biāo)志物技術(shù)迅速發(fā)展，比如康立明的“長(zhǎng)安心”是我國(guó)首個(gè)在中國(guó)人群中篩選出的糞便結(jié)直腸癌脫氧核糖核酸甲基化標(biāo)志物批準(zhǔn)用于大腸癌輔助診斷的檢測(cè)產(chǎn)品，公司在研發(fā)“長(zhǎng)安心”時(shí)是根據(jù)國(guó)人的身體特征選擇生物標(biāo)志物的。qPCR、NGS的運(yùn)用提高了腸癌早篩的敏感性，兩種技術(shù)各有優(yōu)缺。熒光定量PCR技術(shù)（qPCR）通過(guò)熒光染料或熒光特異性探針，對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行標(biāo)記跟蹤，實(shí)時(shí)監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。每擴(kuò)增一條DNA鏈，就有熒光染料分子結(jié)合到雙鏈DNA上或有熒光分子從探針上釋放，實(shí)現(xiàn)熒光信號(hào)的累積。通過(guò)軟件對(duì)熒光積累信息進(jìn)行分析和計(jì)算，獲得待測(cè)樣品模板的初始濃度。但是，qPCR技術(shù)只能檢測(cè)已知的序列和處理低目標(biāo)數(shù)量的樣品。康立明生物的“長(zhǎng)安心”和諾輝健康的“常衛(wèi)清”運(yùn)用了該技術(shù)。下一代高通量測(cè)序技術(shù)（NGS）可以一次對(duì)幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)條DNA分子進(jìn)行序列測(cè)定。在基因組水平上，NGS可進(jìn)行從頭測(cè)序而獲得該物種的全長(zhǎng)序列，為后續(xù)研究奠定基礎(chǔ)；對(duì)已知參考序列的物種進(jìn)行全基因組重測(cè)序可檢測(cè)新的突變位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)個(gè)體差異的分子基礎(chǔ)。然而，NGS實(shí)驗(yàn)操作較復(fù)雜，數(shù)據(jù)分析難度較大，檢測(cè)周期長(zhǎng)，成本較高。銳翌生物科技的“常易舒”和鹍遠(yuǎn)基因的“常樂(lè)思”運(yùn)用了該技術(shù)。

    2、DNA篩查技術(shù)引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展，預(yù)計(jì)我國(guó)2023年基于DNA的腸癌早篩技術(shù)市場(chǎng)空間約為38億元。

    傳統(tǒng)腸癌早篩技術(shù)存在明顯缺陷，DNA篩查技術(shù)引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展潮流。結(jié)腸鏡檢查雖然敏感性高，但是其侵入性和需要腸道準(zhǔn)備的特性可能給被檢查者的身心帶來(lái)傷害。FIT/FOBT檢查雖然屬于非侵入性檢查，但是其過(guò)低的敏感性導(dǎo)致該方法不能精確地檢測(cè)出結(jié)直腸癌。另外這兩種傳統(tǒng)的腸癌篩查方法便利度不足，患者無(wú)法在家里完成檢查。所以，便利、非侵入性、高敏感性的基于DNA的腸癌篩查技術(shù)市場(chǎng)需求巨大。

傳統(tǒng)腸癌早篩技術(shù)的缺點(diǎn)分析

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    在需求、技術(shù)、資本和政策三大驅(qū)動(dòng)因素下，預(yù)計(jì)我國(guó)2023年基于DNA的腸癌早篩技術(shù)市場(chǎng)空間在中性情況下約為38億元。假設(shè)：1、預(yù)計(jì)2023年我國(guó)結(jié)直腸癌推薦篩查人群為6億人。根據(jù)2018年中華胃腸外科雜志第10期中的《中國(guó)結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專(zhuān)家共識(shí)》，該共識(shí)推薦結(jié)直腸癌的篩查人群為40-74歲。又根據(jù)2017年國(guó)家統(tǒng)計(jì)年鑒，我國(guó)40-74歲年齡段的人口約為6億人，假設(shè)中國(guó)在2022年結(jié)直腸癌推薦篩查人群數(shù)量基本保持不變。2、預(yù)計(jì)2023年全國(guó)推薦篩查人群中約30%接受腸癌早篩。根據(jù)衛(wèi)計(jì)委發(fā)布的《中國(guó)癌癥防治三年行動(dòng)計(jì)劃（2015-2017年）》，結(jié)直腸癌重點(diǎn)地區(qū)的目標(biāo)早篩率達(dá)到50%，預(yù)估屆時(shí)全國(guó)目標(biāo)腸癌早篩率為30%。3、預(yù)計(jì)2023年接受腸癌早篩人群中約2-4%使用基于DNA的新技術(shù)。2018年Cologuard的在接受腸癌早篩人群中的市場(chǎng)滲透率約為1.6%，預(yù)計(jì)2018年美國(guó)基于DNA的腸癌篩查技術(shù)整體市場(chǎng)滲透率為3-5%。由于中國(guó)的腸癌早篩行業(yè)仍處于起步階段，國(guó)民腸癌篩查意識(shí)相比美國(guó)較為淡薄，預(yù)計(jì)2023年中國(guó)基于DNA的腸癌早篩技術(shù)在接受腸癌早篩的人群中的滲透率達(dá)到2-4%。4、預(yù)計(jì)2023年基于DNA的腸癌早篩產(chǎn)品平均價(jià)格為500-900元。目前獲批的“長(zhǎng)安心”的價(jià)格約為Cologuard價(jià)格（$600）的1/3到1/2，考慮到部分產(chǎn)品未來(lái)被納入醫(yī)保后會(huì)有一定降價(jià)幅度，預(yù)估未來(lái)產(chǎn)品的平均價(jià)格為500-900元。則：針對(duì)預(yù)計(jì)的市場(chǎng)空間進(jìn)行敏感性分析，我國(guó)2023年基于DNA的腸癌早篩技術(shù)市場(chǎng)空間：1）在中性情況下，約為38億元；2）在悲觀情況下，約為18億元；3）在樂(lè)觀情況下，約為65億元

預(yù)計(jì)我國(guó)基于DNA的腸癌早篩技術(shù)2023年市場(chǎng)空間達(dá)18-64.8億元

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2023年基于DNA的腸癌早篩技術(shù)市場(chǎng)空間的敏感性分析

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    （三）、競(jìng)爭(zhēng)格局:多家企業(yè)爭(zhēng)相進(jìn)入基于DNA技術(shù)的“新藍(lán)海”

    多款基于DNA的腸癌篩查產(chǎn)品已獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。（1）康立明生物是一家專(zhuān)注于基于糞便DNA的腸癌早篩技術(shù)研發(fā)的企業(yè)。創(chuàng)始人鄒鴻志博士是Cologuard的主要發(fā)明人之一。核心產(chǎn)品“長(zhǎng)安心”正是參考了Cologuard并結(jié)合中國(guó)人結(jié)直腸癌特點(diǎn)研發(fā)出來(lái)的腸癌早篩產(chǎn)品。2018年11月，“長(zhǎng)安心”獲得國(guó)家藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，成為首個(gè)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的糞便DNA腸癌檢測(cè)試劑盒。（2）博爾誠(chéng)核心產(chǎn)品“思博定”是基于血液Septin9的腸癌篩查技術(shù)，該技術(shù)主要是參考了國(guó)外EpigenomicsAG的Epiprocolon并加以改進(jìn)。2014年國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)“思博定”上市，成為國(guó)內(nèi)首款獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的基于血液DNA的腸癌早篩技術(shù)。（3）為真集團(tuán)的“常久安”同為基于血液Septin9的腸癌篩查技術(shù)。（4）晉百慧生物的核心產(chǎn)品“睿腸太”是一款創(chuàng)新的基于糞便RNA的腸癌篩查技術(shù)，在2018年獲國(guó)家藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)。多家企業(yè)爭(zhēng)相進(jìn)入腸癌早篩新技術(shù)行業(yè)，未來(lái)將有更多產(chǎn)品獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。（1）諾輝健康的核心產(chǎn)品“常衛(wèi)清”是國(guó)內(nèi)首款基于糞便多靶點(diǎn)FIT-DNA檢測(cè)的腸癌篩查技術(shù)，在2018年5月進(jìn)入國(guó)家創(chuàng)新醫(yī)療器械審評(píng)綠色通道。（2）鹍遠(yuǎn)生物的“常樂(lè)思”是依托NGS的基于血液ctDNA的腸癌早篩技術(shù)產(chǎn)品。（3）銳翌生物的“常易舒”也是依托NGS的基于血液DNA的腸癌早篩技術(shù)產(chǎn)品。（4）艾米森的“艾長(zhǎng)康”是依托PCR技術(shù)的基于糞便ctDNA的腸癌篩查產(chǎn)品。

    （四）、擁有優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品、率先獲批上市且銷(xiāo)售能力強(qiáng)的企業(yè)將突出重圍

    1、基于糞便DNA腸癌早篩技術(shù)的企業(yè)更易脫穎而出。雖然基于血液DNA篩查技術(shù)和基于糞便DNA篩查技術(shù)都屬于新腸癌早篩技術(shù)，但是糞便DNA腸癌篩查技術(shù)的靈敏度明顯更高，甚至在臨床試驗(yàn)中達(dá)到了與結(jié)腸鏡十分接近的靈敏度。早在2008年，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）等認(rèn)可的結(jié)直腸癌聯(lián)合篩查指南將糞便DNA篩查技術(shù)納入。國(guó)外龍頭ExactSciences的核心產(chǎn)品Cologuard正是基于糞便DNA的篩查技術(shù)，并在2014年獲得FDA上市的批準(zhǔn)。2、開(kāi)發(fā)出優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品的腸癌篩查企業(yè)更有發(fā)展前景。注重經(jīng)驗(yàn)積累及技術(shù)創(chuàng)新，開(kāi)發(fā)出在多項(xiàng)指標(biāo)方面真正優(yōu)于現(xiàn)有傳統(tǒng)技術(shù)或同類(lèi)技術(shù)的產(chǎn)品，真正解決未被滿(mǎn)足的需求是國(guó)內(nèi)腸癌篩查企業(yè)成功的關(guān)鍵。當(dāng)前我國(guó)腸癌篩查市場(chǎng)需求巨大，而真正各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)異、能幫助解決真實(shí)需求的基于DNA的腸癌篩查技術(shù)更有潛力。例如，由于康立明生物的“長(zhǎng)安心”的敏感性和特異性成功經(jīng)過(guò)多項(xiàng)臨床研究證明，該技術(shù)率先成為首款國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的糞便DNA篩查技術(shù)并成功獲得先發(fā)優(yōu)勢(shì)。3、率先獲批上市，并擁有較強(qiáng)銷(xiāo)售推廣能力的企業(yè)更有競(jìng)爭(zhēng)力。目前國(guó)內(nèi)基因檢測(cè)企業(yè)主要有第三方服務(wù)和醫(yī)院合作兩大商業(yè)模式，而由于醫(yī)院在產(chǎn)業(yè)鏈上擁有更加強(qiáng)勢(shì)的地位，與醫(yī)院合作更有助于基因檢測(cè)企業(yè)做強(qiáng)做大，因此率先獲批上市的企業(yè)更有優(yōu)勢(shì)。此外，擁有較強(qiáng)銷(xiāo)售推廣能力的企業(yè)更容易快速打開(kāi)并搶占市場(chǎng)。例如ExactSciences在2018年與輝瑞達(dá)成銷(xiāo)售合作，共享銷(xiāo)售渠道資源。

    四、結(jié)直腸癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑未來(lái)應(yīng)用前景

    （一）、尋找新的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物

    1、腫瘤PD-L1表達(dá)水平

    多種腫瘤的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，PD-L1高表達(dá)腫瘤患者對(duì)抗PD-1/PD-L1軸治療反應(yīng)更好。一項(xiàng)研究分析了多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，15種實(shí)體瘤對(duì)抗PD-1治療的平均反應(yīng)率為29%，在PD-L1陽(yáng)性腫瘤中平均反應(yīng)率提高至48%，而PD-L1陰性腫瘤中僅為15%。但在結(jié)直腸癌中，并未觀察到PD-L1表達(dá)水平和CPIs療效之間存在明確的相關(guān)性，所以目前指南僅推薦將MMR狀態(tài)作為接受CPIs治療的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。未來(lái)，采用PD-L1表達(dá)水平和其他免疫相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)抗PD-1治療的療效可能是一個(gè)方向。

    2、免疫評(píng)分（Immunoscore,IS）

    法國(guó)的Galon教授基于腫瘤中心（CenteroftheTumor，CT）和侵襲邊緣（InvasiveMargin，IM）中CD8+和CD45RO+細(xì)胞密度建立了IS，將評(píng)分劃為5個(gè)等級(jí)（0~4）。由于檢測(cè)操作的復(fù)雜性，最終選擇不同腫瘤組織區(qū)域的CD3+和CD8+細(xì)胞密度作為免疫評(píng)分的依據(jù)。其中，0分患者在CT和IM區(qū)域中的CD3+和CD8+細(xì)胞均為低密度，4分患者的兩種細(xì)胞在CT和IM區(qū)域中均為高密度。目前，標(biāo)準(zhǔn)IS評(píng)分可以在不同中心得到重復(fù)。IS不僅能夠預(yù)測(cè)早期結(jié)腸癌根治術(shù)后的復(fù)發(fā)時(shí)間，同樣對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受根治術(shù)后的生存也能起到很好的預(yù)測(cè)作用。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，免疫評(píng)分高(3-4分)患者5年OS及DFS明顯優(yōu)于低分(0-2分)患者，同樣T/B評(píng)分高分患者OS及DFS也明顯延長(zhǎng)。IS似乎在預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的預(yù)后方面比TNM分期系統(tǒng)更具有優(yōu)勢(shì)。由于IS是能夠最直接反應(yīng)腫瘤內(nèi)部免疫狀態(tài)的指標(biāo)，所以該評(píng)分系統(tǒng)或許可以用于預(yù)測(cè)免疫治療的療效。最近，一項(xiàng)在免疫評(píng)分高的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸患者中評(píng)價(jià)化療聯(lián)合pembrolizumab療效的研究即將開(kāi)展（POCHI研究）。

    3、腫瘤突變負(fù)荷（Tumormutationalburden,TMB）

    Stadler等對(duì)224例結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織進(jìn)行了MMR的檢測(cè)和二代測(cè)序（MSK-IMPACT，包含341個(gè)基因）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)突變數(shù)＜20的193例患者全部為pMMR；突變數(shù)≥20的31例患者中，28例（90%）為dMMR。以≥20＜150作為dMMR患者TMB檢測(cè)的截點(diǎn)值，敏感性和特異性均為100%。有研究者認(rèn)為免疫治療的最終預(yù)測(cè)標(biāo)志物可能不是MMR狀態(tài)也不是TMB，而是腫瘤特異性新抗原的存在。這是由于基因表達(dá)異常可編碼產(chǎn)生腫瘤特異性新抗原，TMB越高的腫瘤產(chǎn)生特異性新抗原越多，因此更容易被腫瘤特異性T細(xì)胞識(shí)別和攻擊，因此具有更高突變負(fù)荷的腫瘤對(duì)CPIs可能更敏感。盡管目前隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和完善，TMB已經(jīng)成為預(yù)測(cè)免疫治療療效的一個(gè)新興的標(biāo)志物，但對(duì)于臨床實(shí)際應(yīng)用仍然存在一定的局限性：①檢測(cè)技術(shù)要求高；②檢測(cè)平臺(tái)和數(shù)據(jù)分析仍需要規(guī)范；③雖然TMB已經(jīng)可以量化，但缺乏明確的截?cái)嘀祦?lái)劃分高突變負(fù)荷和低突變負(fù)荷腫瘤；④價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用受限。

    4、POLE基因突變

    一項(xiàng)回顧性分析探索了POLE基因突變的預(yù)后價(jià)值和免疫反應(yīng)特點(diǎn)。結(jié)果顯示在6517名結(jié)直腸癌患者中，有66名（1.0%）患者為體細(xì)胞POLE突變，相對(duì)沒(méi)有POLE突變的患者，POLE突變的患者相對(duì)年輕（中位診斷年齡54.5vs67.2歲）、男性（75.8%vs55.5%）、右側(cè)病灶（68.6%vs39.8%），并且初診時(shí)處于疾病較早期（II-III期）。另外，相對(duì)于非dMMR的非POLE突變的腫瘤來(lái)說(shuō)，POLE突變的結(jié)直腸癌表現(xiàn)出CD8+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加，T細(xì)胞毒素標(biāo)志物表達(dá)增加。多因素分析結(jié)果表明，相對(duì)于pMMR結(jié)直腸癌，POLE基因突變和dMMR患者的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯下降。2017年個(gè)案報(bào)道了一例81歲結(jié)腸癌患者在根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，MSI顯示為MSS，接受標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)POLE突變，并且為高TMB類(lèi)型，突變負(fù)荷達(dá)到122/Mb，給予pembrolizumab治療后表現(xiàn)出持續(xù)的臨床獲益并且沒(méi)有發(fā)生治療相關(guān)毒性。研究者對(duì)該患者復(fù)發(fā)的腫瘤進(jìn)行了免疫組化分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了大比例的CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，其中超過(guò)90%為PD-1+。另外，99%以上的PD-L1表達(dá)出現(xiàn)在非腫瘤細(xì)胞里，尤其是與CD8+淋巴浸潤(rùn)細(xì)胞鄰近的腫瘤微環(huán)境中。提示POLE基因突變腫瘤能夠?qū)embrolizumab作出良好的免疫應(yīng)答。盡管POLE基因突變的發(fā)生率很低，但如果能夠幫助篩選出一小部分免疫治療可能有效的人群將具有重要意義，這也有待于進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)。目前，avelumab和durvalumab用于治療POLE基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究正在招募患者中。

    5、腸道菌群

    2018年發(fā)表在Science的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群影響上皮性腫瘤對(duì)PD-1抑制劑治療的療效，研究結(jié)果顯示，在上皮性腫瘤患者（其中非小細(xì)胞肺癌140例，腎癌67例，泌尿道上皮腫瘤42例）中，聯(lián)合應(yīng)用抗生素縮短接受免疫治療患者的OS和PFS。來(lái)自MD.Anderson癌癥中心的研究者分析了接受抗PD-1治療的惡性黑色素瘤患者的糞便和口腔拭子樣品。結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有中度腸道細(xì)菌多樣性的患者和那些具有較低腸道細(xì)菌多樣性的患者都已達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期，分別為232天和188天；而具有更高的腸道細(xì)菌多樣性的患者并未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期。2018ASCO會(huì)議壁報(bào)展示的一項(xiàng)研究對(duì)應(yīng)用CPIs治療多種實(shí)體瘤（黑色素瘤、腎癌和非小細(xì)胞肺癌）的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，CPIs治療前2周或之后6周應(yīng)用抗生素的患者PFS和OS更短；而治療前使用抗生素相對(duì)于治療后使用還要更差。未來(lái)，腸道菌群有望成為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌免疫治療療效的重要指標(biāo)。

    （二）、聯(lián)合治療提高應(yīng)答率

    1、CPIs聯(lián)合化療

    既往研究認(rèn)為化療能夠誘導(dǎo)腫瘤凋亡，導(dǎo)致大量腫瘤相關(guān)抗原的釋放，從而調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。2017ASCO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)pembrolizumab聯(lián)合mFOLFOX6治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌（無(wú)論MMR狀態(tài)）的II期臨床研究，旨在探索在pembrolizumab基礎(chǔ)上聯(lián)合mFOLFOX6方案化療是否可以進(jìn)一步改善晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，研究納入了6例病人進(jìn)行了安全性研究，隨后進(jìn)行II期隊(duì)列研究。主要研究終點(diǎn)是中位無(wú)進(jìn)展生存期。研究共入組30例病人，其中22例為pMMR。結(jié)果顯示，有1例病人完全緩解；15例部分緩解；14例疾病穩(wěn)定。中位無(wú)進(jìn)展生存尚未達(dá)到。安全性方面，聯(lián)合治療組更多患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，但仍可接受。

    2、CPIs聯(lián)合靶向治療

    在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，約40%患者具有KRAS突變，該類(lèi)患者不能從抗EGFR治療中獲益，并且目前沒(méi)有針對(duì)KRAS突變的靶向藥物。在RAS/RAF/MAPK信號(hào)通路上，MEK激酶發(fā)揮重要作用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤(rùn)，上調(diào)MHCI類(lèi)抗原的表達(dá)，與PD-L1抗體聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同增效作用?；谶@些數(shù)據(jù)，研究者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑combetinib治療晚期結(jié)直腸癌（包含MSS患者）的Ⅰb期研究。2016ESMO會(huì)議公布了這項(xiàng)研究的初步結(jié)果，在KRAS突變結(jié)直腸癌中，聯(lián)合方案的反應(yīng)率達(dá)到20%，在整體結(jié)直腸癌患者中反應(yīng)率是17%。安全性方面，接受atezolizumab聯(lián)合combetinib治療的患者耐受性良好。2018ASCOGI會(huì)議上公布了第二階段的結(jié)果。研究共入組84例經(jīng)多線治療失?。?9%患者接受≥5線治療）的晚期結(jié)直腸癌患者，其中57例為KRAS突變型，38例MSI狀態(tài)明確（MSI-H僅1例）。結(jié)果顯示，在KRAS野生型患者中ORR為8％，DCR為32％。在KRAS突變患者中，ORR為9％，DCR為30％。目前，正在進(jìn)行一項(xiàng)在經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中對(duì)比cobimetinib聯(lián)合atezolizumab和atezolizumab單藥或瑞戈非尼單藥療效的研究（NCT02788279）。

    3、免疫聯(lián)合針對(duì)腫瘤微環(huán)境中相關(guān)靶點(diǎn)的治療

    越來(lái)越多的研究表明腫瘤微環(huán)境中的某些分子特征能夠抑制免疫效應(yīng)，有助于增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫逃避能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TGF-β參與驅(qū)動(dòng)結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中的免疫逃避。在小鼠移植瘤模型中同時(shí)應(yīng)用TGF-β抑制劑和免疫治療進(jìn)行干預(yù)，腫瘤轉(zhuǎn)移明顯減少，小鼠生存率顯著增加；腫瘤組織中T細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著增加，同時(shí)T細(xì)胞的活性和增殖能力大幅提高。2018ASCO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)靶向PD-L1和TGF-β融合蛋白治療HPV相關(guān)腫瘤（宮頸癌和頭頸鱗癌）Ⅰ期研究，初步結(jié)果提示療效值得期待，在整體人群ORR為37.5%，已知HPV陽(yáng)性患者中ORR高達(dá)45.5%。

    在結(jié)直腸癌組織間質(zhì)中，CD4+和CD8+T細(xì)胞能夠產(chǎn)生趨化因子CCL5，而腫瘤細(xì)胞表達(dá)其受體CCR5。研究發(fā)現(xiàn)阻斷CCL5-CCR5通路能夠誘導(dǎo)刺激腫瘤生長(zhǎng)的相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)下調(diào)，改善腫瘤周?chē)难仔晕h(huán)境；促使M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成具有腫瘤殺傷作用的M1型巨噬細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，一項(xiàng)聯(lián)合pembrolizumab和CCR5抑制劑治療難治性MSS結(jié)直腸癌的研究（PICCASSO）正在進(jìn)行中。未來(lái)，基于腫瘤微環(huán)境的免疫治療策略將成為提高免疫治療療效的重要手段。

    （三）、靶向新的免疫檢查點(diǎn)

    1、CTLA-4抗體

    一項(xiàng)多中心、多隊(duì)列、開(kāi)放、II期臨床研究CheckMate-142，評(píng)估了nivolumab聯(lián)合全人源化抗CTLA-4單克隆抗體ipilimumab治療dMMR/MSI-H復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。研究共納入119例經(jīng)過(guò)至少一線化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，主要終點(diǎn)客觀有效率達(dá)到55%，疾病控制率達(dá)到80%，77%的患者有不同程度的腫瘤退縮；中位緩解持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存和總生存均未達(dá)到；9個(gè)月時(shí)整組患者的PFS率達(dá)到76%，OS率達(dá)到87%。最常見(jiàn)的副反應(yīng)為腹瀉，乏力和瘙癢。研究顯示nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案具有協(xié)同效應(yīng)，相比于nivolumab單藥治療更有優(yōu)勢(shì)。并且療效與PD-L1表達(dá)，KRAS/BRAF突變狀態(tài)，是否有Lynch綜合征無(wú)關(guān)。這一研究結(jié)果提示雙免疫聯(lián)合治療可以作為dMMR/MSI-H型mCRC患者新的治療選擇。

    tremelimumab是完全人源化的抗CTLA-4單克隆抗體,與ipilimumab類(lèi)似。在Ⅱ期單臂臨床研究中，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者患者接受tremelimumab治療,結(jié)果顯示僅有1例患者接受了第二次治療,其余46例患者均在第二次治療前出現(xiàn)了疾病進(jìn)展或死亡。并且，治療出現(xiàn)了顯著的不良反應(yīng),包括腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎等。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅰ期研究探索了tremelimumab聯(lián)合PD-L1抗體MEDI4736在可切除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移中的可行性。

    2、LAG-3抗體

    淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte-activationgene3,LAG-3/CD223）能夠與PD-1協(xié)同抑制CD8+T細(xì)胞的活性。臨床前研究表明聯(lián)合應(yīng)用PD-1與LAG-3抗體能夠?qū)D8+T細(xì)胞的活性發(fā)揮更強(qiáng)的抑制作用，并且毒性相對(duì)于CTLA-4阻斷劑毒性更低。目前，針對(duì)LAG-3的免疫球蛋白IMP321在多種實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究中表現(xiàn)出了一定的抗腫瘤活性。在結(jié)直腸癌中，針對(duì)LAG-3的相關(guān)試驗(yàn)均處于早期階段，抗LAG-3單克隆抗體MBG453單藥或聯(lián)合PD-1抗體nivolumab治療包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的晚期實(shí)體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02608268）正在進(jìn)行中。

    3、TIM-3抗體

    T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白-3（Tcellimmunoglobulinandmucin-3,TIM-3）在T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、NK細(xì)胞以及單核細(xì)胞表面表達(dá)，能夠與PD-1和CTLA-4在免疫反應(yīng)中發(fā)揮協(xié)同作用。一項(xiàng)正在進(jìn)行的包含多種實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02817633）旨在探索抗TIM-3抗體TSR-022與nivoluzumab聯(lián)合方案的有效性。

    隨著對(duì)腫瘤免疫調(diào)控機(jī)制認(rèn)識(shí)的逐漸清晰和基因改造技術(shù)的不斷進(jìn)步，腫瘤免疫治療領(lǐng)域得到了空前發(fā)展，同時(shí)也給臨床治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。在結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域，仍有許多問(wèn)題待解決：①如何克服免疫治療的獲得性耐藥；②預(yù)測(cè)超進(jìn)展人群，避免免疫治療造成的生存受損；③積累更多經(jīng)驗(yàn)來(lái)應(yīng)對(duì)免疫治療帶來(lái)的毒性；④免疫治療與既往的細(xì)胞毒藥物不同，其發(fā)揮作用持久但會(huì)有延遲效應(yīng)，需要探索一個(gè)針對(duì)免疫治療的最佳療效評(píng)估手段；⑤開(kāi)發(fā)CPIs以外的免疫治療手段。