Nature:解析微衛(wèi)星不穩(wěn)定型腫瘤潛在的合成致死靶點(diǎn)

    微衛(wèi)星是基因組中不到10個(gè)核苷酸的簡(jiǎn)單重復(fù)序列，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）是指由DNA 錯(cuò)配修復(fù)異常造成DNA在復(fù)制和重組過(guò)程中發(fā)生的堿基錯(cuò)誤插入，缺失以及合并，從而導(dǎo)致微衛(wèi)星序列發(fā)生改變的現(xiàn)象。許多腫瘤中都存在MSI現(xiàn)象。由于MSI與免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)之間存在著顯著相關(guān)性，但仍有45-60%的MSI型腫瘤并不會(huì)對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)產(chǎn)生應(yīng)答，并且免疫阻斷治療方法存在著一定的毒性。合成致死（synthetic lethality，SL）是指一類兩個(gè)遺傳事件共同發(fā)生，導(dǎo)致有機(jī)體或者細(xì)胞死亡的遺傳作用。MSI型腫瘤和DNA損傷修復(fù)缺陷之間是否也存在合成致死的關(guān)系？

    美國(guó)科學(xué)家Adam J. Bass和Francisca Vazquez在Nature上合作發(fā)表了WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers的研究成果，提出了RecQ DNA解旋酶家族中的Werner綜合征螺旋結(jié)構(gòu)（WRN）是微衛(wèi)星不穩(wěn)定型腫瘤細(xì)胞生存所必需的。WRN的解旋酶活性缺失會(huì)引起MSI型腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂并促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞周期停滯，預(yù)示了WRN是MSI型腫瘤的合成致死靶點(diǎn)，為潛在的藥物靶向治療提供幫助。該研究寬了基于WRN靶向治療的應(yīng)用范圍，也證明了大規(guī)模的癌癥數(shù)據(jù)分析有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤潛在的弱點(diǎn)和靶向治療標(biāo)志物的篩選，從而加快精準(zhǔn)治療的發(fā)展。