近日，清華大學(xué)等科研人員在Nature Communications上發(fā)表了題為“Oncolytic adenovirus programmed by synthetic gene circuit for cancer immunotherapy”的文章，利用合成基因線路對溶瘤病毒進行編程，提高了溶瘤病毒治療的特異性，實現(xiàn)了免疫效應(yīng)子的可控和局部表達，有望成為多種癌癥的治療策略。
溶瘤病毒（oncolytic virus）是一類具有復(fù)制能力的腫瘤殺傷型病毒。通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細胞中抑癌基因的失活或缺陷從而選擇性地感染腫瘤細胞，在其內(nèi)大量復(fù)制并最終摧毀腫瘤細胞。同時它還能激發(fā)免疫反應(yīng)，吸引更多免疫細胞來繼續(xù)殺死殘余癌細胞。與傳統(tǒng)藥物具有明確的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)不同，溶瘤病毒免疫治療的結(jié)果依賴于腫瘤細胞、病毒和周圍免疫細胞的種群動力學(xué)和相互作用，由于難以提高對癌癥的特異性和免疫反應(yīng)，以及對種群動態(tài)了解有限，如何提高溶瘤病毒療法的療效仍然充滿挑戰(zhàn)。在本研究中，科研人員構(gòu)建了一個可控的、模塊化的合成基因線路，能夠根據(jù)不同的啟動子和MicroRNA（miRNA）的輸入，選擇性地控制肝細胞肝癌細胞中腺病毒的復(fù)制和免疫效應(yīng)子（immune effectors）的釋放。通過小鼠模型實驗和計算機模擬，科研人員發(fā)現(xiàn)可復(fù)制腺病毒比不可復(fù)制腺病毒具有更好的抑瘤效果。在免疫活性小鼠模型中，可以觀察到聯(lián)合腫瘤裂解和免疫調(diào)節(jié)劑的分泌，對于局部淋巴細胞毒性和系統(tǒng)免疫的提高可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。此外，該研究的計算模擬表明，編碼免疫調(diào)節(jié)劑的溶瘤病毒比溶瘤病毒和免疫效應(yīng)子的聯(lián)合治療有更好的治療效果。該研究提供了一個有效的溶瘤腺病毒設(shè)計方法，有望應(yīng)用于多種癌癥免疫治療。（摘譯自Nature Communications, Published: 22 October 2019）
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